【研发临床】研发临床信息六则

【新药快递】

FDA和欧盟授予勃林格抗癌药volasertib孤儿药地位

勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）4月17日宣布，FDA和欧盟委员会（EC）均授予volasertib治疗急性髓性白血病（AML）的孤儿药地位，该药是一种实验性Polo样激酶（polo-like kinase，Plk）抑制剂，目前正评估用于既往未经治疗的65岁及以上、不合适接受强化诱导化疗方案的急性髓细胞性白血病（AML）患者的治疗。此前，FDA于2013年9月授予volasertib突破性疗法认定。

AML是一种罕见的、极具侵略性的骨髓、血液系统肿瘤，约占成人白血病的25%，AML在所有白血病类型中成活率最低，因此存在很高的未获满足的医疗需求。AML主要发生在成年后期，患者首次获得诊断的平均年龄为65岁，年龄超过65岁的AML患者预后较差，确诊后的平均生存期仅为6个月或更少。

目前，AML的治疗目标是减少骨髓中的原始细胞的数量，并使血细胞计数恢复到正常水平，最常采用的治疗方法为强化缓解诱导疗法，仅有约40%的AML患者可能从该疗法中受益；同时，许多年龄超过65岁的患者并不合适接受这种疗法，因为该方案涉及大剂量化疗药物，而且治疗时间达5至7天。

此前，II期临床数据表明，与低剂量阿糖胞苷（LDAC）单药疗法相比，volasertib+LDAC组合疗法，能够改善急性髓性白血病（AML）的客观缓解率（主要终点）和无事件生存期（EFS，次要终点）。

2013年初，勃林格殷格翰启动了一项III期临床研究（POLO-AML-2），进一步评价volasertib+LDAC组合疗法，用于65岁及以上、不合适接受强化诱导性化疗方案的AML患者的潜力。

关于Volasertib：

Volasertib是一种实验性Polo样激酶（Plk）抑制剂，是目前勃林格殷格翰针对多种实体瘤和血液肿瘤进行研发、并已进入晚期临床研发阶段的化合物之一。

在该公司目前针对细胞周期抑制开展的研究中，volasertib临床研发项目是进入到最晚期的项目。勃林格殷格翰也是率先将PIk抑制剂引入临床研发的公司之一。

Volasertib被设计用于抑制Plk1的活性，PIk是调节细胞分裂（有丝分裂）的一种酶。这一抑制作用将延长细胞周期停滞时间、最终导致细胞死亡（凋亡）。（来源：生物谷）

FDA批准默沙东公司免疫含片Ragwitek

默沙东公司（Merck&Co）宣布，FDA已批准Ragwitek（短豚草花粉过敏原提取物）舌下含片（12Amba1-U），该药是首个也是唯一一个获FDA批准用于治疗短豚草花粉过敏症的舌下免疫含片。此次Ragwitek的获批意味着默沙东公司呼吸道产品组合中增添了第2个舌下免疫含片。默沙东预计本月底即向美国市场推出该药。

短豚草花粉引发的过敏性鼻炎（伴有或无结膜炎）包括打喷嚏、流鼻涕或鼻痒、鼻塞或发痒、眼睛流泪，通常会在花粉季节加剧。默沙东公司的Ragwitek是一种过敏原提取物，旨在作为一种免疫疗法，用于经皮肤测试阳性或体外测试花粉特异性IgE抗体阳性确证为由短豚草花粉诱发的过敏性鼻炎（伴有或无结膜炎）的治疗。Ragwitek获批用于18-65岁人群，不适用于过敏症状的即刻缓解。

Ragwitek的处方信息具有一个黑框警告，严禁用于伴有病情严重不稳定或不受控的哮喘群体、严禁用于有任何严重全身性过敏反应史的群体、严禁用于服用任何舌下过敏免疫疗法后出现任何局部反应史的群体、严禁用于嗜酸性粒细胞性食管炎病史的群体、严禁用于对默沙东公司该产品中任何非活性成分过敏的群体。

4月14日，默沙东公司表示，美国FDA批准其草花粉过敏疫苗Grastek，这款片剂药物由默沙东公司与丹麦ALK Abello公司共同开发，用于治疗5岁~65岁患者。默沙东表示有望4月底在美国将这款药物推向市场。（来源：生物谷）

【用药安全】

2型糖尿病新药：艾塞那肽或许才是最安全的

为响应预防全球2型糖尿病发病率的上升，制药企业开发了许多作用机制不同的新类型抗糖尿病药物。一份新的报告指出，虽然这是一件好事，但所有这些新类型药物的副作用并不能完全被人所知。

这份来自信息公司AdverseEvents的报告，统计了11款2型糖尿病新药的数据，然后对于哪些药物最安全及哪些药物会经得起考验得出一些结论。在备受关注的GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂药物类别中，发现结果最好的是艾塞那肽，最有问题的是阿格列汀。

AdverseEvents最初通过分析FDA不良事件报告系统(FAERS)的数据得出这些结论。该公司然后着眼于疑似病例的数量，统计那些危及生命及导致住院、残疾及死亡事件的比例。根据这些，该公司得出相应结果。

报告显示GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂（特别是西格列汀）与胰腺炎与胰腺癌的增加有相关性，但两类药物似乎与推测中的肾脏及肝脏并发症均无显著的相关性。该报告承认这两类2型糖尿病药物与胰腺癌及胰腺炎相关性的研究结果一直争辩不休。事实上，2月份来自FDA与欧洲药品管理局的一份报告称，这些药物可能会引起胰腺疾病的说法“与当前数据不符。”

AdverseEvents争论称，在GLP-1受体激动剂中得到评价的三款2型糖尿病药物（阿斯利康与百时美施贵宝的艾塞那肽和百泌达及诺和诺德的利拉鲁肽）中，艾塞那肽似乎是最安全。

此外，2型糖尿病中的DPP-4抑制剂可能有更严重的副作用，这些药物包括默沙东的二甲双胍复方制剂（Janumet）和西格列汀，勃林格殷格翰与礼来的利拉利汀。报告发现阿格列汀引起的担忧最多。

报告还称SLGT2抑制剂正如预料的那样与尿路感染升高有关。这类药物可能有更严重的副作用。该类2型糖尿病药物包括阿斯利康和百时美施贵宝的达格列净（Farxiga）及强生的卡格列净（Invokana）。

鉴于2型糖尿病是一个日益严重的问题，对那些可能成功治疗糖尿病药物的投资在日益增长，更多的产品将会冲击市场，对其安全性可能需要不断的关注。就在近日，FDA批准了阿必鲁泰，这是葛兰素史克一款每周使用一次的GLP-1受体激动剂。礼来大肆宣传的Dulaglutide，也是一款GLP-1受体激动剂，目前正由FDA进行审评。（来源：丁香园）

吡格列酮深陷“安全性”泥潭 面临退市风险

日本武田制药因隐瞒旗下糖尿病新药艾可拓（Actos，通用名为盐酸吡格列酮片）的致癌风险而被指控。日前美国联邦法院陪审团对武田处以60亿美元的惩罚性赔偿，其合作推广方美国礼来制药则被判罚30亿美元惩罚性损害赔偿。

其实，早在2011年之前，一些临床前研究和部分临床已经显示吡格列酮可能增加患膀胱癌的风险。与此同时，同为噻唑烷二酮类药物的GSK公司的文迪雅罗格列酮早已于2010年就因其心血管副作用风险在美国和欧洲退市。与此同时，美国FDA和中国SFDA也要求其同类药物吡格列酮在制剂说明书中增加“充血性心力衰竭”的黑框警告。噻唑烷二酮类作为一种新型的胰岛素增敏剂，其在医药市场中表现可谓命途多舛。自吡格列酮推出市场以来，迅速成长为“重磅炸弹”品种。然而，本次膀胱癌风险事件发生的背后，意味着吡格列酮的将来前途未卜，命运崎岖，并终将面临退市风险。

1 吡格列酮简介

吡格列酮是噻唑烷二酮类糖尿病药物的代表药物之一，其口服方便，适用于二型糖尿病人群，并能有效降低人体糖化血红蛋白水平，降低心血管事件的风险。然而，吡格列酮的安全性问题也一直存在争议，如其能增加患者体重和增加充血性心力衰竭的风险。新近的一些证据表明，吡格列酮可能与患膀胱癌的风险增加有关。

2 膀胱癌风险的发现

最早是在Macrovascular临床试验中报道吡格列酮可能增加膀胱癌的发病率，该试验表明吡格列酮的致癌风险可能高于安慰剂组（14例vs.6例），但没有达到统计学意义（P=0.069）。然而，后续研究报道表明安慰剂组的一个病例是良性肿瘤。因此，在排除此病例的情况下，其结果变为（14例vs.5例），用药人群的患膀胱癌风险显著增加2.83倍。2011年，美国FDA不良事件报告体系中同样观察到了此现象。相反，台湾发表的两项研究发现吡格列酮与罹患膀胱癌之间没有显著关联。然而，其他研究者发现患者在长期使用吡格列酮后才凸显其膀胱癌风险，具有累积效应，如使用超过24个月后患者的膀胱癌风险增加40%，时间延长风险可能达到100%。

3 各国的处理对策

当前，可能基于这些研究发现可能存在的致癌风险，各国管理部门对吡格列酮的处理对策表现不一。2011年法国机构健康产品卫生安全决定暂停吡格列酮的销售，而德国和卢森堡建议医生不能在新接诊的病人中应用此药。相反，欧洲药品局对吡格列酮的安全性进行审查后，决定维持药物的销售授权。美国FDA和加拿大卫生部要求就吡格列酮可能增加患膀胱癌的风险修改说明书，并在其产品说明书中提出明确警告，但允许其继续临床应用。

4 可能的生物学机制

噻唑烷二酮的致癌效应可能与其作用于过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）有关。但是，当前仍然没有明显的证据表明该受体激活可以导致膀胱癌。然而，已知在实验室动物暴露于化合物PPARγ活化物中可以诱导膀胱肿瘤，并且其具有一定的物种特异性，如吡格列酮可以在大鼠中诱导膀胱癌，而在小鼠中却不能。如PPAR受体激动剂（muraglitazar）可以导致大鼠发生膀胱癌，同时其也可导致尿路结石。另外，一些研究表明尿路结石可能长期刺激膀胱并导致慢性癌症的产生。因此，就目前的研究来看吡格列酮导致膀胱癌的分子机制仍不清楚，但其风险累积比率与时间有关，推测其可能与PPAR受体激动通路和尿路结晶的慢性刺激都有一定关系。

5 结束语

综上所述，当前多数流行病学研究已经确证抗糖尿病的吡格列酮具有膀胱癌的风险，其临床应用前景黯淡。而且，一旦在与人类亲缘关系较近的动物实验中（如狒狒或猩猩）中获得了明确证据，该药可能面临全球退市。另外，就本次日本武田制药因隐瞒吡格列酮的致癌风险事件而言，目前的研究可能低估了吡格列酮与癌症之间的关联强度。虽然目前研究报告吡格列酮和膀胱癌关联的研究数量有限，但临床监管机构、医生和病人更关注其长期应用的安全性。基于当前治疗糖尿病药物的可替代性，癌症的不可逆性等因素综合分析，都将导致吡格列酮在未来的药品市场中的销售量急剧萎缩，风光不再。（来源：CPhI制药在线）

2型糖尿病药物阿格列汀未增加心血管死亡风险

最新一项研究结果表明，阿格列汀可降低糖化血红蛋白，控制血糖，在心血管安全的基础上，不增加低血糖风险，从而减少对降糖药物的调整。该研究结果是近日在华盛顿举行的第63届美国心脏病学会年会上发布的。一项名为EXAMINE（阿格列汀对比标准疗法治疗，来自日本武田研究人员对近期发生急性冠脉综合征的2型糖尿病患者心血管安全性影响的研究）的试验结果表明，与安慰剂相比，阿格列汀对近期发生急性冠脉综合征的2型糖尿病患者的心血管病死亡率没有影响，且没有增加心脏猝死几率。

国际糖尿病联盟副主席、北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授表示，阿格列汀是一类用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂，通过延缓肠促胰岛素激素和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素肽）的失活控制血糖，但其是否有心血管方面的副作用成为国际医学界关注的热点之一。上述研究是一项在全球范围内进行的大型随机双盲安慰剂对照临床试验，共在49个国家随机选择了在试验前15~90天内发生过急性冠脉综合征的5380名2型糖尿病患者。

纪立农教授认为，阿格列汀在合并心血管疾病的2型糖尿病患者中不增加心血管风险这一试验结果，显示出其良好的心血管安全性，达到美国食品药品监督管理局指南的要求。（来源：网易新闻）

止咳药屡成“毒品” 药品流通监管堪忧

江苏泰州兴化市一位姓朱的小伙子，几年前偶然接触到了一种止咳药水，后来就再也没停过，到目前已经花掉了一百多万元。朱某喝的咳嗽药是一种名为“立健婷”复方磷酸可待因的口服液，瓶装的是120毫升，袋装的是10毫升。奇怪的是，朱某如此大剂量地喝这种药并不是为了治病，更不是为了治咳嗽。

药品分为处方药和非处方药，所谓处方药自然是要根据医生的处方才能购买。为什么要医生处方呢？就是有很多药品具有“上瘾性”，在安全标准内就可以治病，如果超量和长期使用就会产生依赖。

早在2010年，媒体就曾报道，止咳药水作为处方药在一些地方的学生中受到学生的追捧，他们把止咳药水当成功能饮料喝，有的学生甚至可以一天喝一两瓶。喝咳嗽水成瘾，用感冒药炼毒，药品距毒品不仅仅是一字之差，甚至连学生都无以幸免。相比于显形的用于制毒而言，隐形的治疗用药上瘾更难监督。

问题出在什么地方？恐怕还在于违法成本过低。虽然止咳水、曲马多等属于被严管的处方药，却没有被列为毒品，再加上销售环节“实名制”落实不力，致使有关部门在监管上遭遇困难。根据《药品流通监督管理办法》的相关规定，一旦被查出，不过是责令限期改正，给予警告；逾期不改正或者情节严重的，处以一千元以下的罚款。

即便对于相对严格的含磷酸可待因成分的特殊药品，对未按处方销售的行为，具体的处罚也相对偏轻。比如惠州市从2009年至今已查处滥卖止咳水药品67宗，处罚近40多万元，但几乎没有药店被吊销《药品经营许可证》，更没有人员因药物违规销售而入刑。

事实上，随着药品电子监管网功能的不断完善，实施对药品渠道的技术管控并不困难。不过，若是不能改变时下违法成本过低现状，牟利与风险之间倒挂的矛盾不解决，大剂量的销售行为如果不纳入毒麻药品对待，以犯罪行为对待，可能无以对违规者产生震慑力。对于日益泛滥的处方药滥卖现象，技术跟进是一个方面，强化处罚以达到惩戒作用更是当务之急。（来源：广州日报）