2016年8月22日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

       2016年8月22日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

又是一周的开始，天气很热大家注意防暑！
先看看有什么【好、坏消息】
国内新药好消息
1、中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所1.1类化药盐酸阿姆西汀肠溶片是一种结构全新的SNRIs（5-HT及NE再摄取抑制剂）类候选药物，主要用于抗抑郁的治疗。本品2016年1月申报临床，为石药集团中奇制药与军科院联合申报，为特殊审批品种，目前已经审评完毕。
2、信达生物PD-1抗体IBI308审评完毕，本品用于肿瘤免疫治疗，具有应用于肺癌、非霍奇金淋巴瘤等高发肿瘤的潜力，信达致力于将其打造为同靶点药物的best-in-class。目前本品在中国以外的权利许可已经给了国际制药巨头礼来公司。本品2016年1月进入CDE，目前已经审评完毕。
3、注射用SHR-A1201是恒瑞2013年申报的抗肿瘤抗体-药物偶联物（ADCs），2016年3月临床报批经过一次发补，目前已经审评完毕。
4、绿叶制药注射用前列腺癌新药醋酸戈舍瑞林缓释微球（LY01005）获CFDA临床试验批准
近日，绿叶制药（02186.HK）在研产品注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球（LY01005）获得中国食品药品监督管理局（CFDA）批准，进行治疗前列腺癌的临床试验。该产品已于今年3月获得美国FDA临床试验许可，是中国首个在美进行注册临床研究、治疗肿瘤的长效制剂。
据了解，醋酸戈舍瑞林是一种促性腺激素释放激素激动剂，用于前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜异位症的治疗，目前国内外尚无其微球制剂上市。LY01005由绿叶制药自主研发，每月注射一次，与已上市产品相比，LY01005具有相似的生物利用度，但有更好的患者顺应性和更平稳的药效，有望为临床提供更多选择。产品已获得美国、欧洲、日本等国的专利。
根据IMS Health Incorporated的资料，2015年，中国促性腺激素释放激素激动剂产品的市场总值约为人民币27.9亿元，2013年至2015年的复合年均增长率为21.6%。LY01005将有力推进绿叶制药在抗肿瘤领域的产品线发展，除中美外，产品还计划在欧洲、日本等国申请临床研究。
据悉，绿叶制药有多个产品在中美处于不同临床阶段。包括注射用利培酮缓释微球（LY03004）、盐酸安舒法辛缓释片（LY03005）和注射用罗替戈汀缓释微球（LY03003）。其中LY03003已完成美国I期临床试验，LY03004已完成临床，正准备提交新药申请，有望成为首个在美国上市的中国新药。

国际新药信息
1、喜讯！二合一鸡尾酒Tivicay/Epivir挺进III期临床，将大大简化艾滋病一线治疗
2016年8月22日讯、 --英国制药巨头葛兰素史克（GSK）旗下HIV部门ViiV Healthcare近日宣布，已启动艾滋病（HIV）二合一鸡尾酒Tivicay/Epivir（dolutegravir/lamivudine）的III期临床项目（GEMINI）。该项目包括2个III期临床研究（GEMINI-1，GEMINI-2），将招募约1400例初治（未接受治疗）HIV-1成人感染者，评估二合一鸡尾酒【整合酶抑制剂Tivicay（dolutegravir）+核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）Epivir（lamivudine，拉米夫定）】用于艾滋病一线治疗时，相对于三药治疗方案【Tivicay+吉利德的二合一药物Truvada（替诺福韦酯/恩曲他滨，2种NRTI）】的疗效和安全性。
自20多年前，高效抗逆转录病毒药物问世之后，艾滋病已从一种致死性疾病转变为一种可控的慢性疾病。然而，艾滋病护理是一个长期过程，患者需要终生坚持治疗。目前，临床上一线治疗艾滋病的标准方案主要是三药方案，这种三药方案是将2种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）与一种其他类别的药物联合用药。
ViiV公司的目的是，调查其二合一方案是否能降低药物暴露量、减少副作用并提高治疗依从性，同时保持高水平的疗效。如果获得成功，这种二合一鸡尾酒将大大简化艾滋病的一线治疗，将从根本上改变目前临床上的艾滋病治疗策略，在降低药物用量的同时提高依从性。
此次GEMINI临床项目，也是ViiV公司启动的二合一方案的第3个III期临床项目。除了Tivicay/Epivir之外，ViiV也正在与强生合作开发全球首个长效（1月或2月肌肉注射一次）二合一鸡尾酒【整合酶抑制剂cabotegravir和非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）rilpivirine】，该方案每月或每2月注射一次，将取代每日口服方案；今年2月，这一长效二合一鸡尾酒在II期临床中获得成功（详情点击：HIV福音！强生全球首个长效（1月或2月注射一次）艾滋病鸡尾酒IIb期临床获得成功）。除此之外，ViiV也正在调查dolutegravir/rilpivirine二合一片剂的疗效和安全性。
根据全球知名市场调研机构GlobalData发布的一份报告，未来数年，尽管临床治疗上将更普遍的应用整合酶抑制剂Tivicay和吉利德的Vitekta（elvitegravir），但全球HIV市场的整体价值不会出现显著的变化。该机构预测，在未来10年，全球HIV市场将由2013年的140亿美元增加至2023年的152亿美元，市场对服药更少的新治疗方案存在着更大的需求。
GlobalData预测，将多种药物纳入单一片剂的复方药物，将成为驱动全球HIV市场增长的关键因素，例如ViiV公司的三合一HIV药物Triumeq（dolutegravir/abacavir/lamivudine）和吉利德的四合一HIV药物Quad（elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide）。然而，该机构认为，能够减少抗逆转录病毒药物暴露量并潜在减少副作用的新治疗方案，仍存在着很大的市场机会。
原始出处：ViiV takes two-drug cocktail for first-line HIV into phase III

2、Portola悲剧！新药Andexxa遭FDA驳回
2016年8月22日讯--Portola公司此前曾雄心勃勃地要在今年推出市场上首个针对凝血因子Xa抑制剂的解毒剂药物Andexxa。如今看来这一计划似乎已经破灭。最近FDA做出决定拒绝了这一药物的上市申请，并要求公司进一步补充更多数据。这一消息对于公司无疑是一个重大打击。消息一经公布，公司股价大跌三分之一，目前Portola公司市值仅为11亿美元。
公司表示，公司有望于今年年底前再次提交Andexxa的上市申请。此次，FDA要求提供的信息主要是药物生产方面的细节，此外FDA还要求公司提供关于其针对的凝血因子Xa药物edoxaban和enoxaparin的更多数据。此外，公司还计划将终止apixaban和rivaroxaban抗凝血效果也加入到Andexxa的适应症中。
此前，公司已经进行了两项在老年健康患者人群中Andexxa对rivaroxaban以及apixaban解毒作用的临床III期研究。这一结果已经于去年11月发表在新英格兰艺学报上。除此以外，FDA还要求公司就其临床研究修订进行审核。
尽管上市之路受到挫折，公司CEO Bill Lis仍然对这一药物前景充满信心。公司表示目前市场上急需这类解毒药物，Andexxa将能够有效满足这些市场需求。
事实上，FDA对这种药物也寄予了很高期待。Andexxa此前分别获得了孤儿症药物认证以及突破性疗法认证。
除了Andexxa以外，Portola公司还有另外一项口服凝血因子Xa抑制剂解毒剂药物betrixaban处于临床III期研究阶段，研究人员希望利用这种药物治疗严重的静脉栓塞。Betrixaban已经获得了FDA的加速审批资格。
原始出处：FDA rejects Portola’s lead candidate, pushing shares down

3、Auris Medical治疗耳鸣新药Keyzilen临床III期研究宣告失败
2016年8月22日讯 /生物谷BIOON/ --耳鸣是累及听觉系统的许多疾病不同病理变化的结果，病因复杂，机制不清，主要表现为无相应的外界声源或电刺激，而主观上在耳内或颅内有声音感觉。在临床上它既是许多疾病的伴发症状，也是一些严重疾病的首发症状（如听神经瘤）。这种疾病也给许多患者带来生活上的不变。由于其巨大的市场群体，许多生物医药公司也在开展治疗这种疾病的药物研究。最近，来自瑞士的生物医药公司Auris Medical宣布公司开发的治疗急性内耳耳鸣的新药Keyzilen在一项临床研究中因未能达到首要终点而被迫宣告失败。
Keyzilen是一种含有盐酸氯胺酮的药物。盐酸氯胺酮是NMDA受体拮抗剂药物，研究人员认为这种药物能有有效改善耳鸣症状。Auris公司将其制成生物相容且可降解的凝胶药物，治疗时，这种凝胶药物通过鼓室注射的方式进入内耳，其有效成分扩散至耳蜗处从而达到治疗效果。遗憾的是，此次临床III期研究并未达到理想效果。研究人员设定的首要终点是药物能够在84天内显着改善患者的耳鸣症状。此次临床III期研究招募了超过600名症状程度不同的耳鸣患者。
尽管如此，公司仍然看好这一药物的未来，并希望今年进行的第二项临床研究中能为公司扳回一局。目前市面上并没有治疗耳鸣的药物，Auris公司希望该药物能够成为首个针对耳鸣的疗法。然而目前来看，此次临床III期研究失败的结果可能会给药物获批带来不小的麻烦。
耳鸣这一疾病虽然往往被人视为小毛病而加以忽略。但随着全球老龄化的加剧，这一问题也必然成为影响老年人健康和生活质量的一大问题。
原始出处：Auris Medical off-target on tinnitus drug study

【行业信息】
1、一文讲透FDA新药注册流程（NDA）
在美国，一个普通的新化合物从最初的发现到申请上市，大约需要经过15年的时间，其中FDA用于审评的时间大约为6～10个月。

美国新药审评是在FDCA（Federal Food, Drug and Cosmetic Act,联邦食品、药品、化妆品法案）中规定的。尽管FDCA被许多人看来在这类法律中是最复杂的一个，但此法案有关新药审评最重要的条款却相当简单。首先，FDCA规定：用于诊断、治愈、缓解、预防人、其它动物疾病的物品；用于影响人、或其它动物身体的结构、或功能的物品（食品除外）为药品。FDCA还规定，任何新药在上市之前一定要表明它是安全、有效的以及经过审批。

新药申请条件

符合以下情况均可向FDA提出NDA 申请：

1. 新分子实体 (NME)  

2. 新化学实体（NCE）  

3. 原批准药品相同化学成分的新盐基、新酯基

4. 原批准药品的新配方组成

5. 原批准药品的新适应症（包括处方药转非处方药使用）

6. 新剂型、新给药途径、新规格（单位含量）

7. 两种以上原批准药品的新组合  

新药注册途径

                               
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505（b）——《联邦食品、药品、化妆品法案》第5章第505分章，即505法案。

505法案包括NDA的3种申请：

第一种： 505b1 ：申报者进行所有药学研究（Completely new）

第二种： 505b2：同样也是申报者进行所有药学研究，但不同的是部分信息不实由申报者自己完成（by），或者这些研究不是为了申报者而完成的（for）；以及申报者没有引用的权利（Hybrid new, Some studyyou can bridge）

第三种：505j：欲申报制剂在API，剂型，给药途径，标签，质量，检验，适应症上都和已有品种一样。（Generic, ANDA）

505j是ANDA的申请途径，本文中就不做详谈。

新药申请程序

                               
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美国每年上市许多新药，虽品种不同，FDA对它们的评审要求也各不相同，但评审框架还是一致的，大体可分为以下几步：

1、临床前研究

新药安全、有效性的研究最终将在人体上进行，但在FDA允许试验药物试用于人体之前，必须证明该药的研究对人体是安全的。如果药品申办者不能从现有的研究数据、本国及他国的使用等数据证明该药是安全的，那么就必须要进行临床前研究。在这阶段，FDA一般规定（最低限度）药品申办者必须：（1）做该药的药理研究；（2）在至少二种动物身上进行急毒试验；（3）按照该药预想的用途进行为期二个星期至三个月的短期研究；

需要指出的是，一旦临床前研究结束，动物试验并没有结束随之完成，许多时间更长、更专项的研究如慢性、抗癌试验将在整个新药申请过程中进行。

临床前研究用来评估:

• 药品的药理学现象和作用机理(MOA)

• 药物毒性特征和毒性靶器官

• 药物吸收、分布、代谢和排泄(ADME)

  
  

2、提出新药临床试验申请（IND）

当药品申办者认为它已具有足够的数据证明该药是安全时，就可准备向FDA提交新药临床研究申请（IND）。本质上IND只是一个建议，通过这个建议，药品申办者获得FDA的许可，开始在人身上进行试验。

在临床研究申请中，药品申办者必须提交至少以下两个领域的材料。首先，它必须向FDA公布所有临床前研究的结果，提供该药组成的信息，以及生产该药的生产、质控程序。其次，它还必须提供临床研究的计划书。在计划书中详细叙述了药品申办者希望的临床研究以证明该药用于人体的安全性、有效性。还有和临床研究有关的一些其它材料包括研究者（临床医生）的资格也必须包括在内。

                               
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按照现行规定，FDA有30天的时间来决定是否允许该药进行人体试验，同时FDA还将评价临床计划书。临床研究计划要保证临床受试者不应受到不必要的危险以及有希望证明该药用于人体是安全、有效的。

如果在提交IND以后30天内，FDA没有同药品申办者联系，那么临床试验就可以开始。然而，药品申办者在开始临床研究之前最好还是同FDA取得联系。

一旦FDA作出决定临床研究不应开始，它应在30天内发出，推迟临床试验直到相关问题得到解决。一般来说，FDA发出“临床试验暂停”通知，主要是以下几个原因：

（1） 临床前研究未能证明该药用于人体会是安全的；

（2） 临床前研究未符合GLP及一些其它标准；

（3） 所建议的临床研究计划书不完整、临床研究不安全；

如果申请人在申请IND后的两年内都没有按计划进行临床研究，或该IND的临床试验被中止叫停超过一年，FDA便会将此 IND列为“失活状态”（Inactive Status）。一旦IND被置于“失活状态”，所有临床研究者都必须被通知到，并按照21CFR 312.30的要求将临床研究用药品退还给申请人或立即销毁。

IND分为以下两个类别：

①商业性IND（Commercial IND）

商业性IND是指为申请新药上市目的而申请开展的全新临床试验。IND的申请人通常与企业进行合作。商业性IND里面有一种情况叫作“探索性IND”（Exploratory IND）或“筛查性IND”（Screening IND），作为递交的第一个申报文件以支持对新药开展最早的1期临床研究。

②非商业性IND（Non-Commercial IND）

非商业性IND是由医生自行开展的研究，该研究旨在研究药品对特定人群的疗效或为无药可治的患者提供未经批准的药物治疗。非商业性IND包括有研究性IND（InvestigatorIND/Research IND）。

IND申报文件包主要包括9部分的内容：

①首页函、FDA 1571表；②目录；

③引言和总体研究计划；

④研究员手册；

⑤临床研究方案；

⑥化学、生产和质量控制信息；

⑦药理和毒理信息；

⑧已有人体临床经验；

⑨额外信息；

在IND申报文件包中，还需提交相关原始完整研究报告，如，毒理研究报告等。

3、临床试验

如果FDA批准IND申请，临床试验（由人类受试者参与的研究）可以开始。

• 1期临床：严格控制药物在少量的健康志愿者身上进行，大约有20—80例。这阶段的试验主要是获得药物的基本的安全性数据、以及药理信息。受试者一般为健康志愿者。

• 2期临床：试验药物在一小部分受试者身上进行，大约为100到200例。这些病人是患有该药物预设所治的疾病。这个阶段进一步提供了该药的安全性数据，用于建议用途的第一个适应症使用该试验药的有效性。如果药品申办者能够从该药的使用、或之前的临床研究得出结果该药用于临床是安全的话，一期临床甚至某些情况下的二期临床可以省去。

• 3期临床：参与受试者有数百人到数千人，重点考察药物的安全性和有效性。试验药物在较多的受试者之间进行，这些受试者患有该药物预设所治、诊断、预防等的疾病。在开始本阶段研究之前，药品申办者必须向FDA提交从一、二期临床试验中的数据以表明该药是有理由安全、有效的以及具有有利的效益/风险比。

• End of Phase IIA meeting（EOP2A）

  在II期临床试验完成以后，FDA强烈建议申请人在开始III期关键性临床试验之前，提出EOP2会议。

  EOP2A会议发生在临床试验获得在拟定适应症中的剂量反应关系后，包括剂量范围对安全性、生物标志物和概念性验证的影响；通常发生在I期临床试验完成和第一批患者暴露-反应试验之后和IIb期（如患者剂量范围试验）和III期临床有效性安全性试验之前

  EOP2A有助于帮助申请人找到最佳剂量，节约成本，将后期临床试验的成功率最大化。

  为了能够充分利用EOP2会议与FDA进行沟通，在会议开始一个月之前，申请人应向FDA提交一个会议文件包：

  
  

       1.会议请求& 会议信息(60天): Y or N

       2.日期、时间和参会者

       3.总结所有更新的数据 (临床, CMC, 药理/毒理等)

       4.提出 Phase III 开发计划

       5.提出可能使用的药物标签

       6.问答

4、新药申请 (NDA)

临床试验结束之后，药物申请者可提交一份 NDA，申请批准这款药物在美国销售。FDA根据药品的治疗特性，在审查程序上分为“标准审查（Standard Review，SR）”和“优先审查（Priority Review，PR）”两类。对“能够在治疗、诊断或疾病预防上比已上市药品有显著改进的新药”，FDA 对非常重要的 NDAs 在 6个月内进行审评，新药的标准审评时间是 10 个月。FDA根据《政策和程序手册》（Manual of Policies and Procedures，MAPPs）相关规定可采取“优先审查”（Priority Review），评审时间由标准审查的10个月缩短为6个月。

NDA评审是最严格、耗时的过程，而且只有很小比例的试验药最终能允许进入了市场。

此外，FDA还通过快速通道（FastTrack）来鼓励药物创新和加快审查用于治疗严重或威胁生命疾病或尚未满足临床治疗需求的新药，例如艾滋病、阿尔兹海默病、心衰、肿瘤、癫痫、抑郁症和糖尿病等。一旦符合快速通道（Fast Track）的药品，FDA必须在60天内做出决策。

                               
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新药上市后的监测

药物被批准之后，药品的标签可能进行变更，内容包括药物副作用的新信息。药物申请者需要提交安全性变更，医生或患者也可以向 FDA报告有关药物的严重不良事件。引起更严重、超出预期副作用的药物在必要的情况下要从市场撤市。

NDA申请费用——PDUFA

PDUFA即《处方药申报者付费法案》，ＦＤＡ依据该法案向制药商/申报者收取一定的审查费用。

PDUFA费用主要包括三部分：1、申请费 2、生产设施费 3、产品费

法案同时也规定，PDUFA费用只针对新药申请阶段（NDA）收取有关费用，而对于临床前研究（Pre-IND）申报资料的审评，是不收取有关费用的。

                               
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费用的免除、削减和退还

PDUFA条款中也指出，当免除费用的决定有助于公众健康和安全、费用收取会给药品创新带来障碍、或者所收费用超过审查成本时，FDA 可做出免除、削减或退还收费的决定。

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