药物潜在的致QT/QTc间期延长及致心律失常作用的临床评价

摘要：本文对FDA有关药物致QT/QTc延长作用临床试验的指导原则进行简要综述。该摘要仅仅包含试验设计部分，目的是为新药研究中，进行该研究提供一定的参考。有关数据处理的指导原则在下期刊登。

% T7 |5 a3 Z+ D. d: D; M3 B6 \关键词：非抗心律失常药；QT/QTc间期延长；临床评估

' S5 R% s$ c  `$ I5 A. K1. 背景

某些非抗心律失常药物，往往也存在延长心肌复极化作用，在心电图检查中表现为QT间期延长。QT间期代表心室去极化及复极化的持续状况，是指QRS波的起点到T波结束的时间。心脏复极化延迟将会导致严重的心律失常，如尖端扭转性室速(TdP)。由于药物引发的TdP病例（致命与非致命的）已经导致一些药物从市场上撤销或者使另一些一线药物转为二线药物。因此，新药在上市前应进行充分的QT/QT延长作用研究，保证药物上市后不会发生TdP的不良反应。

2. 目的及适用范围

本文件为申办者在评估某个药物潜在的QT间期延长作用的临床试验提供了相关推荐，包括试验设计、实施、分析及解读。本指导原则主要适用于以下几类情况： (1)药物吸收后进入循环系统，发挥全身作用；(2)已批准药物在开发新剂型或新用途时可能导致药物暴露显著提高；(3)化学结构或作用机制类似药物上市后被证实有QT间隔延长作用。

+ r: S8 c) G# ~% l8 ]% P2 l3. 临床试验

' [4 K! o: ^# a7 p, Q- ^$ ^该指导原则介绍了早期临床试验中的“单纯QT/QTc研究”设计及多种因素导致无法进行“单纯QT/QTc研究”时的处理方法。受试者一般为健康自愿者或者目标患者。指导原则建议下列情况的受试者应该排除：

; f3 {3 o7 d' P6 [. G' L8 ] 明显的QT/QTc间期基线延长(重复测量QTc>450ms)
6 E/ W( j% _3 W0 c; [8 X! R 有诱发TdP 的病史(例：心衰、低血钾、长QT综合症家族史)
 合并使用会造成QT/QTc间期延长的药物

1 }! _# R! S% s0 ]" y6 k8 u3 J; ~8 r指导原则同时也建议了有关安全监测及终止标准，建议试验方案中必须列出受试者发生不良事件(如TdP)时的解决措施；建议多次ECG检查提示受试者出现明显的QT/QTc间期延长， QT/QTc>500ms或超过基线60ms都将可能作为终止的临界值。

. |/ w/ |! f; e# j1 s, I（1）“单纯QT/QTc研究”

: d  G( m/ Z  x+ [/ [# I“单纯QT/QTc研究”目的在于通过测量QT/QTc间期，确定该药物是否可能达到可能导致心律失常作用的QT/QTc间隔延长的阈值，而不是以研究是否导致心律失常为目的。该阈值定义为大于5ms，且95%可信上限区间低于10ms。该研究在早期进行，其试验设计和实施需要有关耐受性和药动学数据的支持。试验通常选择健康志愿者作为研究对象（排除有心律失常风险的个体）；药物对目标患者人群的影响将在药物研发的后期进行探索。

  {' O% H0 D6 U! Y" \% g试验设计：

, S) s! S$ q9 s/ y8 O在研究过程中，个体间的差异会导致试验结果较大的偏差，所以试验设计要合理且可控，包括随机化、合理设盲及空白对照组。同时，还要通过增加阳性对照来加强对QT/QTc间期延长的检测，从而建立检测的灵敏度；阳性对照药物的延长QT/QTc间隔作用应为大于5ms，且95%可信上限区间低于10ms。一般情况下采用交叉设计，但是如果研究药物长半衰期药物、延滞效应明显、多次给药时，也可以考虑平行设计。

! {6 q# v' N/ a. P8 @. V9 ]6 T) b剂量选择：

试验应该能够很好的阐述QT/QTc延长过程中浓度与效应之间的关系，包括超过预期治疗剂量所引起的高浓度的情况。如果安全性及耐受性允许，可以选择最大治疗暴露量来进行研究。另外，如果存在相互作用导致药物浓度的增加，应该确保在最大限度相互作用情况下进行研究。总的来说，给药方案要能够充分体现临床应用时，药物及其活性代谢产物达到最大浓度情况下的效应。

  F# n6 J/ l9 E) s/ tECGs测量时间：

, U+ d* u% }& b5 Z( DECGs的测量时间及试验设计要以药物的药动学性质作为依据。对于那些半衰期较短或没有代谢产物的药物，单剂量的研究就足够了。ECGs的测量应该包含给药全过程，峰浓度对应的并不一定是最大的QT/QTc间隔效应，要多关注Cmax附近时间点的ECG记录。多次给药时，阳性对照给药时间只需要足够产生预期的QT/QTs延长效应即可。

（2）‘单纯QT/QTc研究’结束后的临床试验研究

如果‘单纯QT/QTc研究’的结果为阴性，则后期临床试验中，可以依照个治疗领域中现行的方法采集基线及治疗过程中的心电图数据。

如果‘单纯的QT/QTc研究’的结果为阳性，后期临床试验应在目标患者人群中研究药物对QT/QTc间期的影响，研究包括可能的临床剂量及有TdP风险的患者。根据‘单纯QT/QTc研究’对QT/QTc延长作用的大小，考虑对有TdP风险的患者采取特别的监察，以预防风险。

  j, J/ V& t/ \& Y+ m试验还要注意观察不良事件，特别包括QTc延长大于500ms、严重的心血管不良事件，发生不良事件时应严格监察。

对于如下电解质失衡、心衰、药物代谢障碍、女性及大于65岁或者小于16岁的患者应特别注意观察：

（3）无法对健康人进行‘单纯QT/QTc研究’时的临床研究

由于安全性和耐受性问题，有些药物不适合在健康人群中进行临床试验（如精神抑制药、化疗药），则选择患者作为研究对象。如果上述情况都不可能实现，则应采用其他方法进行研究，如可以在早期临床试验中，对多个剂量组给药后受试者进行严格控制的多次ECG监测。

参考文献：
1.FDA Guidance for Industry, <E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs>, http://www.fda.gov/downloads/Reg ... nces/UCM129357.pdf.

陈琳瑶摘译，程泽能校对

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