Notch信号通路抑制剂研究进展

标签： notch mk-0752 杂谈

分类： 药物研发

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100年以前，Thomas Hunt Morgan发现一种基因突变会导致黑腹果蝇锯齿缘翅膀（notched wing），于是将这个基因命名为Notch，Notch信号通路的研究也就是从这里起步。现在Notch信号异常已经与多种疾病联系起来，包括肿瘤、CADASIL综合征、Alagille综合征、脊椎肋骨发育不全，Notch信号通路抑制剂已经进入临床研究阶段。

Notch是细胞之间的通讯系统，信息在信号发出细胞与信号接收细胞之间传递，维持组织的发育和稳态。Notch受体有Notch1、Notch2、Notch3、Notch4四种，而Notch配体有DLL1、DLL3、DLL4、JAG1、JAG2五种，当配体与受体相互作用，Notch受体经过三次剪切，胞内区（NICD）释放出来进入细胞核，激活相关基因转录。

                               
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目前的研究发现，造血系统、脉管系统、心脏发育、皮肤分化、脊柱、内耳、肝脏、肿瘤等与Notch信号有关，肿瘤是目前的研究热点，乳腺癌、T细胞白血病等存在Notch1激活/强化突变。Notch信号调节动脉、静脉发育的平衡，抑制Notch信号会打破脉管系统平衡，肿瘤得不到有效供血，这是一种可能的抗肿瘤机制。

Notch受体胞外区有29-36个EGF重复序列和3个Lin-Notch重复序列，能够与配体结合激活信号通路；跨膜区有S1、S2、S3三个切割位点，可分别被furin convertase、ADAM、γ-secretase三种蛋白酶切割，最后产生NICD。

Furin convertase的底物有多种，除了Notch受体还有TGFβ、胰岛素受体、adhesion molecule、

matrix metal-loproteinase；ADAM也有多种，除了Notch受体还有TNF、IL-6R，因此这两个靶点都不适合成药。目前阻断Notch信号通路的方法主要有三种：（1）针对Notch配体的抗体（2）针对Notch受体的抗体（3）γ-secretase抑制剂。

抗体机理没什么好说的，OncoMed Pharma是专门研究这方面的生物技术公司，他们研发了针对配体DLL4的demcizumab，也研发了选择性针对Notch受体某个亚型的OMP-59R5、OMP-52M51，但目前都处于安全性验证、适应症探索阶段。

γ-secretase的底物其实也有多种，包括Notch受体、cadherin、ERBB4、CD44、amyloid前体蛋白，个人以为也不太适合做药。γ-secretase抑制剂原本是用来治疗阿尔兹海默病的，Eli Lilly研发的semagacestat一度进入III期，最后发现治疗组表现比安慰剂组更糟糕，而且增加了皮肤癌风险。

	类型	研发单位	适应症	状态
MEDI0639	Anti-DLL4单抗	MedImmune	实体瘤	Phase I
demcizumab	Anti-DLL4单抗	OncoMed Pharma	实体瘤	Phase Ib
OMP-59R5	Anti-Notch2/3单抗	OncoMed Pharma	实体瘤	Phase I/II
OMP-52M51	Anti-Notch1单抗	OncoMed Pharma	实体瘤	Phase I
BMS-906024	Pan-Notch inhibitor	Bristol-Myers Squibb	实体瘤、白血病	Phase I
semagacestat	γ-secretase抑制剂	Eli Lilly	阿尔兹海默病	Phase III failed
MK-0752	γ-secretase抑制剂	Merck	实体瘤	Phase I/II
RO4929097	γ-secretase抑制剂	National Cancer Institute	实体瘤	Phase I/II
PF-03084014	γ-secretase抑制剂	Pfizer	肿瘤	Phase I

目前Notch信号通路抑制剂的安全性数据并不乐观，腹泻的副作用比较严重，OMP-59R5、OMP-52M51、MK-0752、RO4929097等都报道了腹泻。早在2006年Merck就开展了MK-0752治疗T细胞白血病的临床试验，因为患者出现严重腹泻而终止，不得不退一步探索MK-0752的最大耐受剂量。

目前Notch信号通路抑制剂治疗肿瘤的有效性数据还很少，但某些患者确实产生了部分应答或疾病稳定，Merck报道过一例间变型星形细胞瘤患者服用MK-0752后产生完全应答（J. Clin. Oncol. 2012, 30, 2307-2313.）。

总的来说，Notch信号通路没有其他癌症信号通路那么明确、干净，Urban Lendahl的综述中off-target这个词足足出现了11次，Notch信号分布广泛而缺乏靶向性。Notch信号通路能否抗肿瘤还很难说，找到一个合适的适应症不容易，最好是等OncoMed开发的三个单抗的数据出来，确定抑制Notch信号的抗癌作用及抗癌机制。

Ref: Nat Rev Drug Discov. 2014, 13, 357-378.

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