特约撰稿：宋高广 来源：赛柏蓝
“重磅炸弹（blockbuster）”是医药行业领域最被人津津乐道的词汇，无论是`医药巨头，还是国内雨后春笋般发展的医药企业都期待着能拥有自己的“重磅炸弹”。
一个此类药物，足可以铸就一个超级跨国企业，比如说修美乐的东家艾伯维（Abbvie），2013年修美乐的全球销售额高达106.59亿美元，勇夺销冠，笑傲群雄。
排名国际前十名的医药企业哪个公司不拥有自己的“重磅炸弹”？于是一场场追逐重磅炸弹的战争此起彼伏。
然而，我们也不能否认，培育一个重磅炸弹是越来越难。市场、政策、研发费用、研发时间等等因素都成了横亘在前面的绊脚石。
因此就有人提出，市场与研发将由“重磅炸弹”转向超级明细细分市场。而在这种行业转型的发展中，孤儿药就能做到真正的小鬼当家。
1. 引领个性化治疗，孤儿药的意外之喜
在FDA出台孤儿药政策之前，很少有人会想到，孤儿药有朝一日成为引领行业潮流的风向标。目前在所有在列的孤儿病肿瘤中，80%所以遗传病，因此，一方面生物治疗（基因治疗和细胞治疗）是治疗孤儿药的非常好的方式之一，因此对于孤儿病的治疗代表着最新科学与技术的发展方向。
另一方面由于孤儿病的并发人数少，多种病因相对清楚，所以孤儿病领域的治疗可能是相关科学技术最容易突破的点，个性化治疗是未来医学界发展的必然趋势，而孤儿病本身又占据天时地利的优势，因此说孤儿病代表着个性化治疗的先河，这就和2012年欧盟批准Glybera给基因治疗带来新曙光和重大突破是一样的效果。
2. 孤儿药适合中小型研发企业的异军突起
目前，已经有不少国际医药企业进军孤儿药领域，如辉瑞、诺华、赛诺菲、葛兰素史克等均开始在罕见病药物领域排兵布阵。
争夺1%的目前孤儿药获得治疗效果的领域。但这并不能否认孤儿药在中小型医药研发中的作用，目前上市的孤儿药产品其前身基本上都是散落在各地的中小型医药研发企业做发起（73%的被认定的孤儿药品种由中小型生物技术企业所开发，也是这些中小型生物技术研发企业发起了目前市场上64%的孤儿药产品（商品名）。
在产品研发后期，借助国际医药企业而一举成名。如最初的美罗华亦是如此。因为中小型研发企业可利用孤儿药的相关政策可规避其缺点，并能将其优点发挥到最大。
a) 中小型研发企业一般都会面临研发资金不足的问题，孤儿药在经济方面的鼓励政策正好弥补了这类企业中此方面的问题，使得中小型企业拥有可以和国际大企业正面竞争的底气。同样，政策上的快速审评通道也规避了中小型企业在此方面竞争的乏力。使得中小型企业发挥自身船小好掉头的优势。
b) 孤儿药未被满足的治疗领域极大，目前可获得治疗效果的领域初步估计仅有1%，但随着科技的进步，可取得治疗效果的疾病领域会越来越多。正是由于此类疾病的分散性，国际大药企不能在所有的领域布局。因此，对于中小型企业来说，有着更为广阔的生存和竞争空间。
c) 中小型企业易于发挥领域优势，孤儿药领域是引领科学与技术发展的重要领域，由于孤儿病领域分散，国际上重要的孤儿药领域都由在某一疾病方面权威专家和学者组建研究团队，拓展孤儿药领域的开发，更重要的是这些重要学者在某一领域内多年的丰富经验和积累开辟了中小型企业发展的新模式。
因此，对于中小型企业来说，由某领域优势科学家组建的小众团体容易在孤儿药研究方面取得突破。（从Amgen、Genetech、Genzyme等公司的成长历程可以看出。此三家公司均有科研机构或大学里的专家组成，并最初从孤儿药方面获益儿成长起来的企业。）
d) 中小型医药研发技术更适合多元化技术创新，各类孤儿病其病发机理不完全相同，针对每一种疾病的治疗技术和相关药品不尽相同，而中小型企业在相关发展和技术领域有其各自独特的特点。上述提到的三家企业就分别在基因重组、单克隆抗体技术以及因此技术上的分头突破是中小型企业遍地开花的先决条件。
e) 中小型医药企业更愿意在孤儿药发展方面进行开拓和风险投资，相比于国际大公司严格的财务预算与风险控制而言，中小型企业则更为灵活，而且在风险性更大的其他市场方面，显然中小型企业的研发成功率较低，而承担的研发失败的风险更大。
总之，对于中小型企业来说，不仅仅由于种种利基政策帮助自身降低研发风险，增加研发成功率，而且，孤儿药的研发可避免与国际大企业的正面竞争，容易形成自己的优势领域，同时，从目前的孤儿药销售状况来看，从孤儿药产品中衍生出种种类似于“重磅炸弹”的药品，也并非天方夜谭。可以预测，尽管孤儿药领域国际型医药企业抓紧时间布局，但依然可以看到诸多中小型生物制药企业将如雨后春笋般的生长起来。
3. 孤儿药的几种发展模式
a) 从孤儿药拓展延伸式发展进入非孤儿药治疗，由于孤儿药政策的种种益处，有很多药品首先选择进入儿药市场，以期获得市场独享权；在获得市场独享权之后，可以通过增加适应症的方式迅速拓展到其他治疗领域，进而可能成长为重磅炸弹模式。
其中美罗华主要治疗领域是非霍金淋巴瘤，而现在新拓展上市的适应症有六七种，其中仍然有几种适应症在申报阶段。美罗华(Rituxan; Genentech/Biogen Idec),2013年全球销售额已经高达90亿美元。
其他与美罗华相同的拓展模式的药物包括重组人红细胞生成素（epoetin alfa Epogen/Procrit; Amgen），英夫利昔单抗（ infliximab Remicade;Janssen Biotech)）和onabotulinum toxin A (Botox; Allergan)等最初只针对孤儿病，进行领域拓展后，在非孤儿病领域已经形成非常利好的市场。
b) 从非孤儿药拓展延伸式发展进入孤儿药治疗
与上述发展模式恰好相反，许多非孤儿药为了获取政策保护，或者面临专利到期等风险，于是在着重拓展相关药物在孤儿药适应症的应用。这其中就包括昔多芬，该药物在1998年被批准用于治疗勃起功能障碍（非孤儿病），但在2005年其新增孤儿病领域的适应症为肺动脉高压（Revatio; Pfize），这是目前诸多重磅炸弹药物为了规避专利到期风险的影响，延长产品的生命周期，通常采取的防御手段之一。
c) 老药新用是孤儿病的特色
诸多专利到期产品由于在孤儿药适应症方面取得的疗效，继续被获批市场独占权。其中氨苷菌素于1969年获批，专利到期后，于1981年新增孤儿药领域的适应症以巴龙霉素的商品名再次获得市场专有权。此种方式与第二种方式相同，不同的是，第二种方式是专利等即将到期，还未完全到期时，多数药企为了延长药品寿命的一种策略，本方式是专利已经到期，相当于过期药品的再回收利用，二次获利的一种模式。
d) 孤儿病治疗领域替代药品的出现
任何一种疾病的治疗，随着药品治疗疗效的提高以及副反应等的降低都会逐渐取带过往的药品或者疗法。在孤儿药领域就存在不少这样的过季产品被尘封。即便至少用于7年市场专有权利的孤儿药也逃脱不了被淘汰的命运。拥有者想方设法的延长药品的生命周期，而竞争者处心积虑的研究新药品以待取带这些先行者。这是市场的规律，也是自然的法则。无论是谁，都无法逃脱。
4.孤儿药研发对中小企业的启示
我们目前可以知道孤儿药在欧美，日本，澳大利亚等诸多国家已经取得了一定的成绩，而且其政策上的激励和刺激已经让很多企业在此中获益，当然这也有利于创新药物在孤儿病方面的刺激。尽管中国也鼓励孤儿病方面的研发，但是没有实际的政策支持，中国孤儿药的发展非常缓慢。
在未来，或许中国会出台相关孤儿药的政策，但个人之见，5-10年难有较完善的孤儿药政策出台。这也就不难理解为什么国内药企目前还没有在孤儿药方面取得突出成就，甚至可以说目前仍然没有几个企业在此方面做相关的研发布局。因此面对国内外各种环境的影响，以及正处于发展中的中小企业对于发展孤儿药方面应有较为全面的考虑。
a) 走向国际化的路径选择之一
目前中国的孤儿病据估计至少有1000万以上，而且针对孤儿病方面的研究已经积攒了不少的研究经验，中国孤儿病科研机构和相关专家学者很多暂时未能将其研究成果产业化。
目前国内孤儿药相关企业进入领域少，而国际医药企业又不能进入中国市场，但这就为中小企业联合国内研究机构和相关专家学者在国内提前做好孤儿药产品研发布局，单独在国外申请或者与国际企业通过合作（利用孤儿药的利基政策）的方式进军国外市场，这样一方面可以利用国内资源，加强中小企业自身的研发实力，另一方面可方便进入国外市场。
因此，通过孤儿药的研发布局可为中小企业走向国际化提供一条较为捷径的路。
b) 支撑中小企业优势领域的发展
目前多数中小企业处于战略布局的初期，自己的治疗优势领域还不够十分明确，而孤儿药恰恰为中小制药企业提供了这样的机会。
首先（如前所述），通过基因手段或细胞疗法可以方便孤儿药的治疗，而且孤儿药的治疗将引领一些高新科学与技术手段的发展，因此，通过孤儿药的布局可以加快在关键技术方面的发展。通过构建关键技术加强企业的核心竞争力。
其次，企业可围绕准备搭建的重点领域布局相关孤儿药产品，加强在某领域的完善，同时可利用孤儿药政策使其作为先锋队，率先完成在某一领域的突破（文章最后为整理的部分孤儿药领域及其相关疾病）。
再次，如若企业可利用先进军孤儿药方向，随后进入非孤儿药领域的治疗，那必将是意外之喜。
c) 中小企业的老药新用
目前先关企业都有其主营产品，可考虑将其已有药物拓展的适应症集中在非孤儿药领域（当然，目前在中国这种提法还不完全合适宜），适应症选择的时候，如果能发现其对某些孤儿病有治疗效果的话的，用其走入国际市场将大大方便国际市场拓展。同时，我们也可保护或者延长相关的产品寿命。支持企业在某一疾病方面发展成为重点和优势领域。
d) 促成建立一支专家学者团队
上述部分已经提及，目前中国学术机构和相关专家学者在孤儿病领域已经积累了相当的经验，但是目前他们还难以将自己的成果产业化，而且，这些相关领域的专家学者相对集中。企业可通过合作或收购相关的项目，并能获得某一领域的相关学者支持，通过项目的不断推进，建立一支内外联合的专家学者团队。提升企业的研发水平和在某治疗领域的学术支持。
e) 发展孤儿药的风险
尽管目前孤儿药市场火爆，而且也还会给研发孤儿药企业带来丰厚的回报，同时，孤儿药也将引领科学技术的发展，成为个性化治疗的先锋。但是同时不可回避的是，投资孤儿药也同样存在风险。
首先，中国在孤儿药政策还待字闺中，尽管目前有不少学者和专家开始呼吁相关政策的出台，但毕竟这和国家经济、医保、民生等息息相关。因此，这类政策的出台还有待时日。中小企业如若在孤儿病领域投资，在国内获得相关政策庇佑的可能性不算太大。
很多研发和财政风险将由自己承担，如果在国外申报，则需在立项时就应报备，才能享受更多的政策支持。如果放在后续的申请上，面临的阻力将会更大。因此，企业布局孤儿药发展需要仔细研究以及采取相关策略尽量降低或避免相关的研发风险。
其次，企业能多大限度利用国内孤儿药的研发资源，目前不可获知，现在过给孤儿药的研发项目产业化程度如何等都将成为影响因素，但更重要的是舒企业本身在孤儿药方面的研发优势和投入力度。及早的成立一支孤儿药研发评估专家团队可能会降低这方面的风险。
再次，企业的布局哪些方面的孤儿药仍然有待考虑，目前国际市场的孤儿药市场领域相对集中（前面已经论述），但企业是进入国际孤儿药热点领域，还是围绕自己建设的重点或优势领域另辟蹊径是重要的选择之一。个人认为围绕重点或优势领域入手相关的疾病领域可将研发风险降低。最后， 孤儿药方向要求企业在某些技术领域方面具备相当的实力，才有可能成为突破的关键，那么我们做好了准备了吗？我们已经开始准备了吗？
总之，对于中小型企业来说，选择开发合适的孤儿药将是较为有利的一种选择。
尽管中国政策限制了在国内市场的开发，而且国内孤儿病领域研发资源的相对浪费，通过孤儿药足以方便我们走向国际化，同时，通过发展孤儿药领域，无论是在技术领域的发展还是重点或优势治疗领域的形成，以及现有领域的孤儿药方向的拓展都能促进企业在相关领域方面建立起自己的优势。
但是同样应注意在此方面可能带来的研发风险，投入方向，投入力度等因素应再做全面考量。个人意见：围绕企业准备打造的重点或优势领域布局孤儿药项目可能是最好的选择。
附：罕见病表
呼吸循环系统病变Respiratory / Circulatory System Diseases | 消化系统病变Digestive System Disease |
肺淋巴管肌瘤病 窒息性胸骨发育不良综合症 遗传性出血性血管扩张症 Andersen氏综合征 Holt-Oram氏综合征 | 克罗恩病 阿拉吉欧综合征 先天性Cajal氏间质细胞增生合并肠道神经元发育异常 α1-抗胰蛋白酶缺乏症 先天性胆酸合成障碍 |
肾脏泌尿系统病变Renal / Urinary System Diseases | |
Alport综合征 常染色体隐性多囊性肾脏疾病 Bartter氏综合征 Lowe 氏综合征 | 白化症 Netherton综合征 色素失调症 掌跖角化症 先天性角化不全症 |
肌肉病变Muscular Diseases | 骨及软骨病变Bone / Cartilage Diseases |
遗传性细胞浆内体肌病变 贝克肌营养不良症 肌小管病变 面肩胛肱型肌营养不良症 肌强直性营养不良 | 先天性胫骨假关节 多发性骨髓瘤 多发性骨骺发育不全症 假性软骨发育不全 骨质石化症 |
结缔组织病变Connective Tissue Diseases | |
马凡氏综合征 瓦登伯格综合症 Loeys-Dietz综合征 先天结缔组织异常Ⅳ型 | 血友病 范可尼贫血 阵发性睡眠性血红蛋白尿症 同基因合子蛋白质 C缺乏症 血小板无力症 |
免疫疾病Immune System Diseases | 内分泌疾病Endocrine System Diseases |
白塞氏症 重症肌无力 系统性红斑狼疮 高免疫球蛋白M综合症 IPEX 综合症 | 库欣综合征 肢端肥大症 高脂蛋白血症Ⅰ型 卡尔曼综合症 先天性肾上腺发育不全 |
先天畸形综合征Congenital Malformation | |
先天性多发性关节挛缩症 Peters-Plus综合症 CFC综合症 指（趾）甲髌骨综合症 泛酸盐激酶相关神经退化性疾病 | Von Hippel–Lindau 综合症 威廉斯氏综合症 鲁宾斯坦-泰比综合征 Miller-Dieker 综合症 威尔姆氏肿瘤、无虹膜、性器异常、智能障碍综合症 |
其他未分类或不明原因Other Unclassified / Unknown Disease | |
郎格罕细胞组织细胞增生症 梅---罗综合征 Stargardt's氏症 发-肝-肠综合症 早老症 |
|
（声明：本文由作者宋高广授权赛柏蓝独家首发，转载务必注明作者和出处）
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