【行业】新一代AMD药物

【行业】新一代AMD药物2014-09-06 浮米hfoom

                               
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湿性AMD的治疗有赖于将各种抗血管新生机制结合起来，从而阻断血管新生并长期改善视力。

基因治疗公司Avalanche Biotechnologies和Regeneron Pharmaceuticals公司达成了一笔总价值6.4亿美元的交易，该交易是有关多靶点眼科疾病治疗药物的，这个交易还包含了一笔未指明用途的预先支付的费用。位于纽约的Ophthotech公司给予诺华（Novartis）制药公司晚期抗体Fovista （E10030）一些特定权限，交换条件是预付2亿美金，然后在获得显著进展后再付另外10亿美金。这些合作协议预示着，制药公司开始采取行动，对治疗渗出性/湿性老年性黄斑变性（AMD），及其它眼部疾病的药物予以保护，这标志着血管新生抑制因子类药物兰尼单抗（Lucentis, ranibizumab）及阿柏西普（Eylea, aflibercept）的成功。上述两类药物分别由位于旧金山的罗氏公司（Roche）的分支Genentech和位于纽约塔里镇的Regeneron公司研发。为了能够长期防止视力丧失，就需要以新的血管新生路径为靶点的药物，而且往往采取联合用药，而那些已经在湿性老年性黄斑变性治疗药物方面取得进展的公司，自然也希望保持自己的行业地位。两个被批准的治疗湿性AMD的生物制品类药物Lucentis和Eylea都属于血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。这两个是首批用于阻止由AMD引起的严重视力丧失最终导致失明的药物。去年，这两个药物的全球销售总额达到60亿美元，而且还将持续增长，即使面临来自Genentech，便宜得多、且同样有效“无标”药物的竞争（该药是癌症治疗药物阿伐斯汀（Avastin，bevacizumab），被批准用于黄斑水肿）。

但这些药物的治疗效果，从长期来看还存在一些问题。在经过数年的治疗后，其疗效就会开始减弱，致使许多患者的病情和开始治疗时没什么两样。例如，一项多中心的队列研究对包括65个患者的长期预后进行观察。这些患者在Genentech接受了两年或两年以上Lucentis治疗的临床试验，在经过七至八年后，对其疗效进行回访，结果发现，有三分之一的患者视力良好，但是另有三分之一预后很差。

“确切地说，我们发现，服用抗VEGF药物进行治疗四年及以上的长期预后欠佳，”David Guyer说，他是Ophthotech公司CEO。没人怀疑抗新生血管药物在治疗湿性AMD方面的价值。“血管新生是这一疾病的核心环节，而且一直是疾病治疗的靶点，”Guyer说，他曾经的公司Eyetech研发了首个治疗湿性AMD的药物哌加他尼（Macugen，pegaptanib），这是一种抗VEGF适体，但在市场上最终被Lucentis取代。无论是临床医生还是制药公司都认为，改善疾病长期预后最好方案是采用联合治疗来提高抗VEGF的功能，这其中通过或相同或不同的抗血管新生机制来发挥作用。

目前，临床上最新的治疗靶点是血小板源性生长因子（PDGF）。Ophthotech公司正在研发一种叫做Fovista的药物，这是直接以PDGF-B为靶点的适体药物，可与另一种抗VEGF类药物联合使用。在一项2b期临床试验中发现，Fovista与Lucentis联合使用比单独使用Lucentis进行治疗的效果要好，无论从统计数据还是临床结果上看，都能更好地提高患者视力。

Fovista的适体可能在疾病上具有双叉效应。第一个效应，可以将包裹在毛细血管周围的周细胞从血管内皮细胞剥离，从而使更强的VEGF攻击血管。第二个是抗纤维化效应——视网膜下纤维化是导致10-15%的湿性AMD患者中央视力丧失的原因。“已有研究发现可能避免这种疾病中所出现的视网膜下纤维化现象，”Guyer说。这些发现基于美国国立卫生研究院的CATT试验，该试验将Lucentis及Avastin的疗效进行了比较；此外，Ophthotech公司也对其2b期试验的护具进行了回顾性研究。上述独立研究都为该发现提供了数据支持。

Ophthotech公司在一年前开始招募受试者，进行一系列3期试验，对联合使用Fovista和抗VEGF治疗方案与单独使用抗VEGF类药物治疗进行比较——抗VEGF药包括Lucentis、Eylea和Avastin。Guyer指出，他们希望最终能够证实Fovista可以和抗VEGF类药物中的任何一个联合使用。而如果一旦证明Avastin可以和其它两个药物拥有相同的安全性和疗效，那么，这一结果将会对Lucentis及Eylea的价格策略造成很大的影响。

最近发表于Health Affairs的一项研究结果表明，从2010年到2020年间，美国约有三百万人会出现由湿性AMD所导致的视力损伤，另外还有两百万人受糖尿病所导致的黄斑水肿所累。如果给上述所有湿性AMD患者在此期间服用Avastin，据估计，将为美国医疗保障制度Part
B的按次计算服务费系统节省180亿美元，为患者节省达到50亿美元以上。再加上其它方面所减少的健康保健类花销，总共的节省总额可以达到290亿美元。

Regeneron公司对其研发的抗PDGF抗体REGN2176-3.也在采取相似的流程。2014年，开始了一项将抗PDGF抗体与Eylea联合使用的1期临床试验；2014年1月，就在美国开始上述试验之前，该公司与德国拜尔公司达成一项协议，在美国之外，共同开发可用于治疗湿性AMD的抗PDGF类药物。位于德国勒沃库森市的拜耳公司在美国之外销售Eylea。此外，2013年，拜耳公司与Inception
Sciences of
Vancouver签署合作协议，拜耳公司有权获取、研发针对湿性（干性）AMD的药物，特别指出，该研发药物是以还未公开的、与抗VEGF具有协同作用的靶点为目标的。

Regeneron公司也在致力于研发第二个抗血管新生的联合治疗方案：以血管生成素-2（Ang2）为靶点的抗体nesvacumab，这一药物可在湿性AMD较早期给予患者服用治疗。

Ang2路径在重建血管过程中发挥作用，尤其在血管生成的生理及病理过程中十分活跃。但在成熟、静止期的脉管系统内却几乎很少见到这种物质。因此，联合使用Ang2和VEGF类药物进行治疗，可以减少新生血管的产生及成熟，并且抑制病理性的渗漏。在模型系统研究中还发现，Ang2抑制可以阻断由炎症引发的血管重建，VEGF抑制没有这一功能，这表明，联合阻断具有潜在的更加强大广泛的疗效。Regeneron公司需要获得REGN2176-3和nesvacumab完全的权限。2007年开始，Regeneron公司与位于巴黎的赛诺菲制药公司合作，采用Regeneron的技术最终在2013年5月研发出可完全用于人体的抗体，REGN2176-3和nesvacumab就是其中的两个。

研究者更加关注Ang2的其中一个原因在于，尽管PDGF是众所周知的血管新生靶点，“但是在临床前阶段，其效果是存在争议的，”Michael Aberman说。他是Regeneron公司负责战略与投资关系的副总裁。用他的话说，Ophthotech的2期试验结果“很有趣”，但是以PDGF作为靶点研究具有“高风险性”，“有更多的临床前试验数据表明，Ang2具有协同作用，这给了我们信心，相信其具有潜在的功能。”Regeneron计划在2014年年底，进行抗Ang2/Eylea联合治疗的临床试验。“我们对其抱有很大的希望。”

基于最近与位于加州的Avalanche的合作，Regeneron也计划在基因治疗方面投资。其具体计划包括，利用Avalanche的腺病毒相关平台，寻找八个靶点，发现和开发可用于眼科疾病的基因治疗载体。其合作协议包括对Avalanche的AVA-101的一些使用权限保留第一时间商议权、AVA-101是一种包含编码sFLT1基因的AAV2载体及sFLT1是一种自然存在的抗VEGF蛋白。AVA-101是目前为止走在最前列的基因治疗产品，正处于治疗湿性AMD的2a期临床试验阶段。“方法是采用定向突变筛选载体，寻找容易转导的细胞类型，”Aberman说。

大部分人都相信，联合治疗是AMD治疗的未来。“Ophthotech的研究结果告诉我们，尽管抗VEGF治疗似乎阻断了在大部分患者中的血管新生，通过进一步抑制这一过程，可以进一步获得视力的提高，”David Eveleth说。他之前在辉瑞担任眼科部门的负责人，目前在圣地亚哥担任顾问。除了以VEGF和PDGF作为靶点，还有很多其它方法可以抑制湿性AMD中出现的血管新生问题，包括抑制各类酪氨酸激酶、酪氨酸磷酸酶，以及其它血管新生路径中的因子。“所有这些都可以取得不错的效果，”Evereth说，尽管有些效果一般。

另外，补体因子抑制剂类的药物也取得了很大进展，逐步进入临床试验阶段；Genentech公司的lampalizumab，是针对补体D的，用于治疗地图状萎缩（一种黄斑病变，是干性AMD的进展期症状），已经完成了2期试验。Ophthotech公司的ARC1905（Zimura）则是以补体5为靶点的。上述抗炎性药物都是针对干性AMD（或者地图状萎缩）所开发的，但也有可能用于湿性AMD的治疗。此外，另一个研发策略是以伴随AMD出现的氧化应激为靶点而进行的。

从最近制药公司巨头之间达成的各项协议来看，例如位于瑞士巴塞尔的诺华（Novartis）与Regeneron，开始在美国之外销售Lucentis，对联合治疗的重视也表明了大家已经认识到单独使用抗VEGF治疗不应该是未来的发展方向。“如果想要在市场上保持领先，制药公司就必须领先获得更好的治疗方法，”Eveleth说。“我将这两者都看成是防御性的行动。”

但是，当然一定还存在着其它机制和因素与AMD有关。糖尿病视网膜病患者体内的VEGF和细胞因子水平会提高，但这些患者并不会出现湿性AMD，这说明，湿性AMD的致病原因并不仅仅是在刺激新生血管的出现。“显然，该疾病的发生还需要其它因素的参与，”Eveleth说。“对湿性AMD致病的解剖学分析是，穿透了Brunch膜和视网膜色素上皮，”他说，也就是位于感光细胞和脉络膜层之间视网膜上的单层色素细胞。“很大程度上，下一个巨大突破应该是，阐明如何防止这一进程的发生，”他说。“我们必须争取在新生血管出现之前，阻止疾病的进展。一旦新的血管生成，我们就需要转而寻找抗血管生成的物质了。”

准备参与此类研究的公司包括：位于瑞士巴塞尔的罗氏（Roche），Genentech是其一个分支，同时也包括内部项目正在研发的药物，该药物是双特异性抗体，以VEGF/Ang2为靶点，用于治疗湿性AMD；诺华（Novartis）；Regeneron；以及拜尔（Bayer）。在规模较小的公司里，Ohr Pharmaceuticals的角鲨烯比较有名，角鲨烯可以抑制VEGF、PDGF和基底成纤维生长因子，目前处于治疗湿性AMD的临床试验2期。

而Eyetech曾经在药物哌加他尼（Macugen）上的合作者辉瑞（Pfizer）最终退出了眼科学领域。眼科学领域的专业性公司Alcon目前成为诺华公司的一部分。Allergan公司的抗VEGF类物质锚蛋白重复序列蛋白质（DARPin）abicipar pegol目前准备进入3期临床试验，但该物质的未来尚不明朗，因为位于蒙特利尔的Valeant公司准备对位于加州的Irvine公司进行竞价收购。Valeant公司在业内以“凶残”砍价的收购策略而闻名，尤其在研发领域。（2013年，该公司收购了眼科学领域的专业公司Bausch & Lomb，成功将该公司从眼部疾病新药研发领域驱逐出去。）

原文检索：

Mark Ratner. Next-generation AMD drugs to wed blockbusters. Nature Biotechnology, 07 August 2014; doi:10.1038/nbt0814-701

(by 浮米网)

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