据国际糖尿病联合会发布的最新一期《糖尿病地图》数据，2013年全球约有3.82亿成年人患有糖尿病，到2035年，该病患者人数预计会上升至5.92亿。在2013年，糖尿病导致约510万人死亡，平均大约每6秒钟就有1人死于糖尿病。中国的糖尿病患者人数(20～79岁)居各国之首，达9841万人。目前糖尿病已经成为全球性严重的公共卫生问题，几乎每个国家的糖尿病发病率都在上升。
随着发病率的不断提升，对能长期有效控制病情的糖尿病药物有高度需求，也推动了糖尿病药品市场的高速增长。2010～2013年，全球糖尿病药物市场规模复合增长率达7.9%，至2020年将达689亿元，年复合增长率达8.7%;而同期我国糖尿病用药市场规模复合增长率则在13.9%，增速高于全球平均水平。
糖尿病药物市场已经成为必争之地，众多药企致力于该领域新药开发，使得糖尿病药物无论剂型还是作用机制都取得极大进展。伴随着专利悬崖的到来，国内在糖尿病药物研发方面也不断掀起抢仿潮。
新药审评数据：
3类申报数激增
从CDE审评数据来看，近五年，CDE承办的糖尿病新药申请(本文仅统计化药及生物制品)逐年增加，以受理号计，从2010年的45个攀升到2014年的140个，涉及品种从17个增加到37个。其中，有117个受理号为申请临床，23个受理号为申请生产。
从药物类型来看，化学药新药申请一直占绝大部分，且逐年增长;生物制品在2013年品种数及受理号数量均大幅增长，近乎翻番，但2014年略有下滑。
从治疗小类来看，近五年口服血糖调节药申请品种一直保持在8～10个;胰岛素品种略有增加，但增幅不大;GLP-1类似物在前三年维持1～2个，近两年略有增加，2014年增加到5个;DPP-4抑制剂则变化较大，前三年只有1～2个，2013年增加到8个，2014年增加到13个，受理号更是从2010年的3个迅猛增长到2014年的44个;SGLT-2抑制剂在2014年首次出现新药申请，受理号32个，涉及品种5个。
从注册类型来看，近五年糖尿病1.1类新药申请数量不多，品种在5个以下，受理号数量也未超出16个，3.1类新药申请则增长快速，受理号数量由2010年的10个增加到2014年的94个，涉及品种由1个增加到16个。由于3类新药开发风险和成本较1.1类新药小，且3.1类药物有4年新药监测期，兼顾“新药”和“首仿”头衔的3.1类药品具有广阔的市场前景，因此企业开发申报竞争激烈。
GLP-1类似物：
逐渐增多冲刺长效剂型
近年来，以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为代表的胃肠激素多肽类药物在糖尿病治疗上受到广泛关注。GLP-1是已发现的促胰岛素分泌作用最强的肠肽类激素，它通过与GLP-1受体结合发挥作用，除了具有促进胰岛素分泌作用，亦可抑制餐后胰高血糖素的分泌，延缓肠排空和抑制食欲。
由于2型糖尿病患者多存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足两方面异常，在发病的中晚期往往出现胰岛β细胞凋亡。目前临床使用的口服降糖药的作用机理多为增强胰岛素敏感性或促进胰岛素分泌以稳定血糖，均无法解决β细胞凋亡这一难题，而GLP-1类似物药物有减缓β细胞凋亡、促进其再生的独特作用。
2014年有7家企业申报GLP-1类似物新药，涉及品种5个，除了艾塞那肽有3家企业参与申报外，其余品种均为独家申报。其中，长春百克生物科技和青海晨菲制药的艾塞那肽为申报生产，其余企业品种则均为申报临床。
1.1类新药艾本那肽是一个me-better型的GLP-1类似物长效制剂，由常山药业与美国ConjuChem LLC公司于2012年研发，目前该产品已在美国和加拿大完成Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，国内获批开展Ⅰ期临床，是有望成为替代短效艾塞那肽的大品种，可有效延长艾塞那肽半衰期，由每天注射2次改为一周注射1次。
DPP-4抑制剂：
指南支持备受追捧
DPP-4抑制剂能抑制DPP-4活性，防止肠促胰岛素失活。DPP-4抑制剂虽然不像GLP-1类似物一样可以减轻体重，却可以在不增加体重的前提下改善血糖控制。
近年来，无论是新药批准上市，还是正在研发的项目，DPP-4抑制剂都是最受关注的分支领域。从现有研究结果来看，这类新药在亚洲人群中的疗效可能比在西方人更强、更有优势。《2013版中国2型糖尿病防治指南(征求意见稿)》中，DPP-4抑制剂正式跻身为二线治疗药物，甚至在某些推荐的治疗流程中可以考虑作为与二甲双胍并驾齐驱的一线治疗药物。因此，DPP-4抑制剂开发也是众多企业争夺的项目。
国内最早提出新药临床试验申请的是2009年恒瑞的1.1类新药瑞格列汀，目前正处于Ⅲ期临床阶段，此后有多家企业提出DPP-4抑制剂临床试验申请。2014年共有22家企业申报DPP-4抑制剂新药，涉及品种13个，受理号数量44个，除了石药集团欧意药业的西格列汀、齐鲁制药的阿格列汀和沙格列汀、罗欣药业的维格列汀以及瑞阳的阿格列汀是申报生产外，其余均为申报临床。其中石药集团欧意药业申报的品种最多，有4个，分别为阿格列汀、利格列汀、沙格列汀和西格列汀。
目前全球上市的DPP-4抑制剂已有7个，默克的西格列汀销售规模已达40亿美元。预计2018年将成为97亿美元的最畅销小分子药物。已在我国上市的DPP-4抑制剂有默克的西格列汀、诺华的维格列汀、施贵宝的沙格列汀、勃林格殷格翰的利格列汀以及武田的阿格列汀，在市场均有不逊的表现，引起国内企业竞相申报。申报阿格列汀及沙格列汀的企业数量最多，均有8家，阿格列汀均申报3.1类，而沙格列汀则有6家企业申报了3.1类，2家申报了5类。市场表现最好的是西格列汀，在糖尿病药物销售中进入了前20位行列，其专利将于2022年到期，国内目前申报3.1新药的企业有5家，四川科伦和石药集团为申报生产，欧意药业、江苏豪森、连云港润众和乳源东阳光药业为申报临床。
2014年申报1.1类新药的DPP-4抑制剂有2个，分别是成都苑东药业的优格列汀及南京长澳医药的奥格列汀。优格列汀是国内继瑞格列汀、贝格列汀、依格列汀、复格列汀、艾格列汀后第6个自主研发的DPP-4抑制剂。
回顾近五年新药申报情况，共有34家企业提出DPP-4抑制剂的新药申请，涉及品种19个，与此同时，国内已有多款相关进口产品上市并占领优势。由于同质化问题，医生往往对后进入市场产品的接受更加有难度，企业需避免高水平重复造成有限研发资源的浪费。目前跨国制药企业正在研发的同类药物追逐的目标是超长效制剂，可以每周用药1次，如何使产品具有差异化竞争特点，提高患者用药便利等，从而受医生和患者的青睐，是后来者需要考虑的方向。
SGLT-2抑制剂：
首现申请蓄势待发
SGLT-2抑制剂能通过抑制肾小管中的葡萄糖重吸收以促进尿液排出，从而降低血糖浓度，且没有体重增加和低血糖风险，是一类治疗糖尿病的新型药物，这种降血糖的策略不依赖于胰岛素，具有其他降血糖药物不一样的优点。
自从全球首个SGLT-2抑制剂达格列净(Dapagliflozin)于2012年11月被欧盟批准上市以来，已有多个SGLT-2抑制剂类药物相继上市。2013年美国FDA审批通过第一个SGLT-2抑制剂卡格列净(Canagliflozin)，该药由强生公司研发。
2014年FDA批准了2个SGLT-2抑制剂，分别是百时美施贵宝/阿斯利康共同研发的达格列净(Dapagliflozin)和礼来/勃林格殷格翰共同研发的艾帕列净(Empagliflozin)。除此以外，2014年欧盟审批一个SGLT-2抑制剂类降糖药物Dapagliflozin/二甲双胍复合剂型上市;在日本获批上市的同类药物有：托格列净(Tofogliflozin)、伊格列净(Ipragliflozin)、鲁格列净(Luseogliflozin)。
2014年国内共有6家企业申报卡格列净，5家企业申报达格列净，且均为3.1类产品。加格列净是四环医药子公司山东轩竹继DPP-4抑制剂依格列汀之后申报的又一个用于治疗2 型糖尿病的1.1类新药。而早在山东轩竹申报加格列净之前，江苏恒瑞于2012年4月申报临床的恒格列净是我国首个自主研发的SGLT-2抑制剂，已于2013年4月获得临床批件，目前处于临床试验阶段。
■CFDA南方医药经济研究所经济研究室
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