【研发临床】研发临床信息六则

肺癌疗法获得重大突破 个性治疗成为可能

　　据报道，对于在过去十年里最常见的肺癌——非小细胞癌（NSCLC）来说，其化疗已经有三种可用的生物药品和至少十多种已掌握的化合物，这些方法在未来几年普及到各个医院。本周发布在《新英格兰医学杂志（NEJM）》上的一项新研究刊登了这些药物的首发成果。

　　治疗的革命已经初显成效，至少两个目标突变的发现，让表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）患者的个性治疗成为可能。现如今，任何肺部肿瘤的分析都是为了了解这两种基因病症的状态，以确定哪些对患者是最合适的治疗方法。

　　对于间变性淋巴瘤激酶（ALK），用克唑替尼（crizotinib）进行治疗（几个月前才被西班牙药监局批准）是目前化疗后的常用选择。尽管药物的反应良好，但是患者在使用其七个月之后都开始有了抗药性，药物对他们慢慢地失去了作用。

　　发表在《新英格兰医学杂志》第一期的研究，将ceritinib推向了大众，这是一种可应对间变性淋巴瘤激酶（ALK）的新型药物，它似乎对于不论有没有接受过克唑替尼（crizotinib）治疗的患者都有效果。“此药品的反响非常好。有一个有效的药物来应对克唑替尼出现的抗药性问题是非常重要的，因为到现在为止我们并没有别的选择。”巴塞罗那瓦尔德希伯伦医院的肿瘤学家金内布拉·恩里克塔·菲利普解释说。

　　具体来说，巴塞罗那瓦尔德希伯伦医院为了支持这项工作，由23名患者共组成了130例样本。在x光片中显示，有60％的病例其情况已得到了明显控制，肿瘤复发的时间已经延长至7个月。

　　近日菲利普博士参加了欧洲肺癌大会，他强调称这项研究的另一个重要发现，是使用ceritinib后患者的阳性反应十分类似于那些最初使用过克唑替尼crizotinib的患者反应。虽然研究确认该药物对胃肠具有一定的副作用，菲利普博士表示，这些副作用也可能由肿瘤学家轻松操控。（“比如说控制夜间的药物或减少剂量。”）

　　非小细胞肺癌占世界上所有确诊肺癌的80％以上，而这个类别中大约有5％的患者为间变性淋巴瘤激酶ALK阳性（通常为不吸烟者）。大多数情况下这种病症会被院方诊断为不适宜手术，这就使得化疗通常会成为第一期治疗方法。对于ALK阳性的肿瘤患者，若病情进一步发展，那么目前所采取的第二期治疗方法则是使用克唑替尼crizotinib（虽然已经有一些研究试图将此方法与第一期的化疗进行比较）。

　　我们现在必须确定的工作是，什么才是理想的治疗顺序？什么时候应该使用新药——ceritinib：一定要等待患者的crizotinib疗法取得进展？还是治疗的一开始就可以使用ceritinib？

　　对抗此类肺癌，ceretinib不是唯一等着临床使用的药物。菲利普博士在欧洲肺癌大会上刚刚提出了几个由其他免疫治疗研究的结果。研究中的主角是PD1和PDL1，这两个分子能使肿瘤细胞从免疫系统的行动中逃脱。

　　目前为止，数据显示antiPD1和antiPDL1化合物已被证明是有效果的，特别是在黑色素瘤中效果显著。尽管如此，但巴黎古斯塔夫?鲁西研究（法国）的简·查尔斯·索里亚的研究数据同时显示，肺部肿瘤也会从免疫治疗中获益。(来源：生物谷Bioon.com)

研究证明阿格列汀对患者心血管具有良好安全性

　　武田药品工业株式会社（武田）将在华盛顿召开的第63届美国心脏病学会（ACC）年会图片式讨论会上，发布全球EXAMINE（全称为“阿格列汀对比标准疗法治疗对近期发生急性冠脉综合症的2型糖尿病患者心血管安全性影响的研究”）心血管安全性试验的亚组分析成果。亚组分析主要研究DPP-4抑制剂阿格列汀对心血管疾病死亡率和因心力衰竭住院率方面的影响。

阿格列汀是首个也是唯一一个用于对近期发生急性冠脉综合症的2型糖尿病患者研究其心血管安全性的DPP-4抑制剂。心脏病或心血管疾病是导致2型糖尿病患者发病和死亡的首要原因。在糖尿病患者中，50%至80%的死亡原因是由于此类疾病。

根据EXAMINE试验的亚组分析结果显示，与安慰剂相比，阿格列汀对近期发生急性冠脉综合症的2型糖尿病患者的心血管病死亡率没有影响，并且没有增加心脏猝死的几率。

另一项亚组分析的结果则显示，对于近期发生急性冠脉综合症的2型糖尿病患者，在由首次全因死亡、非致死性心肌梗塞和卒中、急需心血管重建的不稳定型心绞痛和由心力衰竭引起的住院治疗组成的复合心血管事件终点方面，阿格列汀和安慰剂的表现较为相似。在此复合终点中，阿格列汀组患者因心力衰竭而住院的几率为3.1%，而安慰剂组则为2.9%[HR=1.07, 95% CI, 0.79-1.46]。另外，阿格列汀既没有诱发新的心力衰竭病例，也没有使有既往心衰史或NT-pro-BNP水平增加的患者心衰病情加重。

“2型糖尿病患者出现心血管疾病事件的情况较为常见，因此糖尿病治疗不仅要能适当控制这些患者的血糖水平，同时还要防止心血管方面的副作用，如因心力衰竭而需住院治疗、因心脏疾病而死亡等情况，”EXAMINE试验首席研究员兼摘要作者、美国高血压学会资深会员、美国心脏学会资深会员、美国内科医师学会资深会员、医学博士威廉?B?怀特（William B. White）表示，“发布的数据显示，阿格列汀与安慰剂相比，对于高心血管患病风险2型糖尿病患者的心血管死亡率和心力衰竭住院率没有差别。”

“EXAMINE研究响应了美国食品与药品监督管理局（FDA）对2型糖尿病患者心血管风险的探索号召，入组高心血管患病风险患者，其中80%左右近期发生过心肌梗死。”国际糖尿病联盟(IDF)副主席、中华医学会糖尿病学分会（CDS）前主任委员、北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授表示，“研究结果表明阿格列汀在合并心血管疾病的2型糖尿病患者中不增加心血管风险，显示出良好的心血管安全性，达到FDA指南的要求。尽管不是主要终点，研究结果还表明阿格列汀进一步降低糖化血红蛋白，使血糖得到控制，在心血管安全的基础上，不增加低血糖风险，从而减少对降糖药物的调整。”

EXAMINE是一项在全球范围内进行的大型随机双盲安慰剂对照临床试验，其研究结果已于2013年9月在《新英格兰医学杂志》上发表。该试验旨在评估阿格列汀或安慰剂结合标准疗法对于近期发生急性冠脉综合症的2型糖尿病患者的心血管安全性的影响。在EXAMINE试验中，阿格列汀组达到了非劣效性的主要复合临床终点，没有增加心血管死亡率、非致死性心梗和非致死性卒中发病率。

“武田致力于与主要研究者继续共同分析和公布EXAMINE试验的相关研究成果，”武田医药事务部副总裁、医学博士Ajay Ahuja表示，“这些亚组分析成果为这类患者进一步提供了有关阿格列汀的重要信息。”（来源：美通社）

贵州百灵携手江西本草合作5类抗肿瘤药项目

曾驰骋在跨界行业上的贵州百灵正在逐渐回归主业。3月28日，贵州百灵公告称，26日与江西本草天工科技有限责任公司（以下简称江西本草）签订了《技术开发（合作）合同》，双方将共同参与化药5类抗肿瘤药表柔比星脂质体开发项目的研究工作。

贵州百灵此前相继跨界肥料、地产、饮料等行业领域。从2013年4月开始，贵州百灵斥巨资收购杨国顺、杨爱龙持有的祖传治疗糖尿病苗药秘方以及开设糖尿病医院、设置销售公司等方式，谋求回归医药主业。“贵州百灵正在缩短此前跨界的战线，强化糖尿病用药、抗肿瘤药等市场地位，还有意向综合性药企转型。”医药分析师方永圣表示。

公开资料显示，江西本草为江中集团、江西中医学院、中国军事医学科学院联合出资组建的高科技企业，注册资本8800万元，其法定代表人杨世林为江西中医药大学副校长。贵州百灵在公告中表示，上述抗肿瘤药合同的履行将丰富公司的产品结构，进一步提升公司的竞争力和持续盈利能力。对此，分析人士认为，该项投资对公司经营能力发挥的实际作用并不大。

目前我国化学药品注册一共分为6类，化药五类为改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。“贵州百灵此次参与研发的抗肿瘤药属于化药5类，研发门槛相对较低，新药上市后的竞争力与目前市场的想象可能会有出入。”一位张姓医药分析师表示。

“公司为该药物提供的研发资金为1亿元，而国际上大药企为研发抗肿瘤药投入的资金都在数亿美元，研发资金的短缺对新药研发也会形成制约。”该名分析师说。

事实上，抗肿瘤药物也是国内医药产业最薄弱的一环，A股上市企业中包括恒瑞医药、江苏吴中、海欣股份、丰原药业、华北制药、海正药业、沃森生物等均有在研项目涉及该领域。查询国家食药监总局网站信息显示，目前正申请注册的抗肿瘤药物有40个左右。上述分析师认为，随着将来该类药品审批通过，市场竞争也会更激烈。（来源：每日经济新闻）

罗氏淋巴瘤药物利妥昔单抗皮下注射剂获欧盟批准

　　罗氏表示，欧盟委员会批准其利妥昔单抗（MabThera）皮下注射剂药物，用于滤泡型淋巴瘤及弥漫性大B细胞淋巴瘤患者治疗。罗氏首席医疗官Sandra Horning称，“我们认为，与大约2.5小时输液时间的利妥昔单抗静脉注射剂相比，只需五分钟给药时间的皮下注射剂药物会明显改善患者的治疗。”

罗氏指出，这项批准决定主要基于关键的SABRINA研究数据，此前，欧洲药品管理局人用医药产品委员于1月份给予了这款产品积极的推荐意见。罗氏补充说，该公司计划在2014年向大多数欧洲市场推出这款皮下注射剂药物。

利妥昔单抗在美国、日本及加拿大以美罗华为商品名上市，这款药物最初于1997年被FDA批准用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)治疗，1998年在欧洲获得批准。该药物也被批准用于几种血液癌症治疗，特别是某些类型的NHL及用于慢性淋巴细胞白血病治疗。这款产品在美国由罗氏基因泰克及百健艾迪上市销售，在世界其它市场（日本除外）由罗氏上市销售，在日本由罗氏与中外制药及ZenyakuKogyo制药共同销售。

这次利妥昔单抗皮下注射剂药物获批之前，罗氏皮下注射剂型的曲妥珠单抗（赫赛汀）去年已在欧洲获批用于HER2阳性乳腺癌治疗。（来源：丁香园）

百健艾迪长效凝血因子获FDA批准

美国FDA批准Alprolix（重组凝血因子IX Fc融合蛋白）用于治疗患有B型血友病的成人及儿童。在预防或减少出血频次方面，Alprolix是首款旨在减少注射频次的B型血友病治疗药物。Alprolix的该项适应证获得了FDA孤儿药资格，Alprolix由百健艾迪生产。

Alprolix被批准用于帮助控制和预防出血，管理手术期间的出血及预防或减少出血发作频次（预防治疗）。Alprolix由与蛋白质片段Fc（在抗体中被发现）相连的凝血因子IX组成，作用时间更长。FDA生物制品评价与研究中心主任Karen Midthun医学博士说：“百健艾迪这款产品的批准为B型血友病患者的出血治疗与预防提供了另一种治疗选择。”

血友病是一种罕见的遗传性疾病，患有这种疾病的人其凝血能力受到损伤。B型血友病是一种伴性遗传性凝血障碍，男性为高发人群，它由凝血因子IX基因缺陷引起。B型血友病在美国大约影响3300人。患有B型血友病的人会经历严重出血的反复发作，百健艾迪的上述药物能为他们提供全新的治疗选择。

百健艾迪Alprolix的安全性及有效性在一项多中心临床试验中获得评价，该试验对比了两种预防治疗方案。总共有123名年龄12至71岁的重度B型血友病受试者参与，随访时间长达一年半。研究证实了Alprolix在出血发作预防和治疗及接受外科手术患者围手术期管理的有效性。临床试验中未发现有安全性问题。

2012年夏，这款药物还处于后期临床试验阶段，当时百健艾迪表示，在12名血友病患者的14项大手术期间及手术后，这款药物对出血进行了有效地控制。该公司已将这款药物描述为15年来B型血友病治疗上的第一个主要进展。百健艾迪在2014年1月时表示已请求FDA批准Alprolix上市。（来源：丁香园）

强生公司托吡酯适应证扩大 可用于青少年人群

美国FDA批准强生公司托吡酯(Topamax)用于预防12至17岁青少年偏头痛。这是FDA首次批准用于预防该年龄群体的偏头痛药物。这款药物需要每天服用，用以减少偏头痛发作次数。托吡酯于1996年首次获批用于预防癫痫发作，2004年被批准用于预防成人偏头痛。

约12%的美国人会有偏头痛困扰。偏头痛的特点是头部搏动性疼痛及脉冲性头痛，每月可能会发作几次。其它症状包括对光、噪音、气味敏感性增强，以及恶心和呕吐。很多患者在成人之前就会经历他们的第一次偏头痛发作。强生公司托吡酯预防12岁至17岁青少年偏头痛的安全性及有效性是基于一项由103名受试者参与的临床试验。那些使用托吡酯的受试者偏头痛发作次数减少大约72%，相比之下，服用安慰剂的受试者偏头痛发作次数降低44%。

批准剂量托吡酯（100毫克）常见有感觉异常（手、双臂、双腿或脚有一种炙热或针刺痛感觉）、上呼吸道感染、食欲不振和腹痛等副作用。托吡酯必须通过用药指南分发，用药指南包括了强生公司这款药物的重要安全性信息。托吡酯可能会增加自杀想法和行为的风险，应告知患者需要警惕抑郁症体征和症状、情绪或行为不寻常变化的出现或恶化。

妊娠期妇女服用托吡酯会增加出生婴儿唇裂和/或腭裂（唇腭裂）的风险。育龄妇女在使用托吡酯之前，应认真权衡这款药物的收益和风险。如果育龄妇女决定使用这款药物，那么应该采取有效的避孕措施。托吡酯由强生公司旗下的杨森制药生产。（来源：丁香园）