汤森路透报告：《2014年高脂血症药物研究进展回顾》

汤森路透报告：《2014年高脂血症药物研究进展回顾》2015-03-18译者：储旻华[url=]汤森路透生命科学与制药[/url]

在年初回顾过去一年的新闻和重要信息，可以帮助我们对新的一年进行预测和展望。就高脂血症治疗领域而言，2014年在临床开发方面有三大主要进展。

第一，研究人员找到了一个新的方法来清除血液中的“坏”胆固醇，即低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。这是一类新型的单克隆抗体抑制剂药物，靶向于PCSK9。一些临床试验表明，这类药物有良好的疗效。

第二，研究人员重新评估了他汀类药物的安全性和有效性，并推荐此类药物与其他药物联用，并可以更广泛地应用于临床。

第三，一些主要的监管和学术机构，包括英国国家健康临床优化研究院（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）、美国心脏病协会（AmericanHeart Association，AHA）、欧洲动脉硬化协会（European AtherosclerosisSociety，EAS）、国际动脉粥样硬化协会（InternationalAtherosclerosis Society，IAS）和美国糖尿病协会（AmericanDiabetic Association，ADA），均发布了有关高脂血症的最新临床指南。

展望2015年，一些新的用于控制高脂血症的潜在“重磅炸弹”药物将会获得上市销售的许可证。再往后，科学家们有可能会把注意力放在研究新的可抑制脂质调节酶PCSK9活性的基因疗法上。

高脂血症概述

心血管疾病仍旧是全球最常见的疾病和死亡原因。这类疾病会导致动脉粥样硬化，影响到大肌动脉如冠状动脉和主动脉。冠状动脉粥样硬化，也称冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD），会引发急性和慢性缺血性心脏病（ischaemic heart disease，IHD），如心肌梗死（myocardialinfarction，MI），或称“心脏病发作”。

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolaemia，FH）是另一类高脂血症，主要是由于低密度脂蛋白（LDL）受体基因缺陷引起的。这种基因缺陷会损害到肝脏清除血液中LDL-C的能力。其中，遗传自父母的任一方的杂合子基因缺陷家族性高胆固醇血症在全球范围内的发病率在1/250至1/300之间，是最常见的人类遗传病之一。而遗传自父母两方的纯合子家族性高胆固醇血症病情更为严重，发病率在1/50万至1/100万之间。

除去家族性高胆固醇血症患者，冠状动脉疾病的高危人群包括糖尿病、高血压、肥胖症患者以及吸烟人士，医生通常建议这些高危人群控制血液中LDL-C水平。

他汀类药物

过去二十年，他汀类药物一直是降低“坏胆固醇”（LDL-C）最主要的方法。这类药物包括阿托伐他汀（立普妥）及其仿制药、瑞舒伐他汀（可定）以及最近上市的依折麦布（Zetia）。2014年11月，研究人员公布了一项名为IMPROVE-IT的临床试验结果，18144名急性冠脉综合征高危患者参加了这个研究，结果显示，患者联合使用依折麦布和辛伐他汀，可显著减少主要心血管事件。

虽然一些患者使用他汀类药物后会出现耐药，治疗后仍旧维持较高的LDL-C水平；而另一些患者因不能耐受他汀类药物所以不能使用；但是总体而言，他汀类药物仍然是最主要的高脂血症治疗方法。

2014年，不论是普通媒体，还是医学期刊，应用他汀类药物降低血清胆固醇水平都是一个被重点探讨的热门问题。整整一年，有关他汀类药物的安全性问题成为了争议焦点。英国医学杂志（British Medical Journal，BMJ）发布了一个综合性的数据分析，称服用他汀类药物后，患者发生的不良反应中只有极少部分是真正因他汀类药物引发的。之前，英国国家健康临床优化研究院（NICE）曾发布一个指南草案，推荐降低开始他汀类治疗的门槛。对此，英国一些主要的流行病专家告诫，应注意他汀类药物扩大适应症后带来的风险。

虽然2014年媒体对高脂血症的关注主要聚焦在他汀类药物，但制药业还是积极致力于开发一些新型的对抗该疾病的药物。

PCSK9抑制剂

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）是一种血清蛋白酶。PCSK9在肝脏中与LDL-C受体相螯合，从而降低血清LDL-C的水平。一些早期阶段的临床试验结果显示，与仅使用他汀类药物相比，使用PCSK9抑制剂可以更为显著地（最高达80%）降低血清低密度脂蛋白胆固醇，而且副作用更少。初步的有效性和安全性数据说明，PCSK9抑制剂类药物有可能成为未来心血管领域的重磅炸弹药物，因此各大药企都在积极开发此类药物。

A.PCSK9单克隆抗体药物

目前正在开发的PCSK9抑制剂类治疗性单克隆抗体药物有：赛诺菲（Sanofi）和Regeneron联合开发的alirocumab、安进（Amgen）的evolocumab（也称AMG 145）以及辉瑞（Pfizer）的bococizumab。这些都是直接靶向于PCSK9的人源化单克隆抗体。这类药物的优势在于，用药次数少，只需要每周、每两周甚至每个月注射一次。

• Alirocumab                                                                                                  2013年10月，赛诺菲和Regeneron发布了首批alirocumab III期临床试验项目数据。这个名为ODYSSEY的项目一共包括12个临床试验，共有2.3万多名患有家族性高胆固醇血症或是不能耐受他汀类药物的高脂血症患者参加。其中ODYSSEY MONO试验比较了alirocumab与依折麦布联合用药与单用依折麦布，用药24周的结果，结果显示，联合用药组血清LDL-C水平平均比基线水平下降了47.2%，而单用依折麦布组仅为15.6%。在II期临床试验中，alirocumab与他汀类联合，血清LDL-C水平的下降了高达73%。另外，正在进行中的ODYSSEY Long Term研究的初期结果显示，对于杂合子家族性高胆固醇血症和高危心血管病患者，alirocumab可以降低一半以上的中风和心脏病发作次数（alirocumab组发作几率为1.4%，安慰剂组为3%）。1月26日，Regeneron和赛诺菲宣布，美国食品和药品监督管理局（Foodand Drug Administration，FDA）已经接受了它们提交的alirocumab上市申请，并确定将在今年7月24日前做出决定。另外，按计划两家公司今年还将向欧盟监管机构提交这个药的上市申请。
• Evolocumab(AMG 145)
  evolocumab是又一个PCSK9抑制剂类人源化治疗性单克隆抗体。安进公司开展了3万多名患者参加的、22个III期研究来评估evolocumab的安全性和有效性，用药周期分别是每两周一次和每月一次，这个项目被命名为PROFICIO。其中，一个名为MENDEL-2的大型III期试验，用于从未使用过他汀类药物的患者；另一个叫GAUSS-2的III期试验，用于不能耐受他汀类药物的患者；这两个临床试验结果表明，对于这两类患者，evolocumab能够降低LDL-C水平超过50%。此外，2014年10月安进发布了一个名为RUTHERFORD-2的临床试验结果，数据显示，杂合子家族性高胆固醇血症患者能够很好地耐受evolocumab，并且，与安慰剂相比，evolocumab可以显著地降低这类患者的低密度脂蛋白胆固醇。DESCARTES是一个用药52周的长期临床试验，评估evolocumab用于具心血管疾病高危风险的高脂血症患者的安全性和有效性。这个研究结果显示，使用evolocumab，仅与饮食配合；或与低剂量阿托伐他汀（立普妥）联用；或与高剂量阿托伐他汀（立普妥）联用；或与高剂量阿托伐他汀（立普妥）以及依折麦布（Zetia）联用，均能显著地降低患者的LDL-C水平。基于这些研究的结果，2014年8月，安进向FDA提交了生物制品许可申请（biologicslicense application，BLA），成为首个向监管机构提交PCSK9抑制剂药物的公司。2014年9月，该公司紧接着又向欧盟药品局（EuropeanMedicines Agency，EMA）提交了上市许可申请（MarketingAuthorization Application，MAA）。FDA将在今年8月27日前决定是否批准安进公司的evolocumab上市，欧盟药品局也将在今年就申请作出决定。
• Bococizumab (RN-316)
  辉瑞公司的同类药物bococizumab正在进行大型II期和III期临床试验，预计将在2015年和2016年才能完成。超过2万名患者参加了bococizumab的临床试验，用以评估该药物的安全性、有效性和耐受性。bococizumab的初始给药频率为每两周一次，皮下注射。受试者为具有心血管事件风险的、原发性高脂血症和混合型血脂异常的患者，试验设计包括单独使用bococizumab以及与他汀类药物联用。
  
  

B.PCSK9基因组编辑
研究发现，某些人群的PCSK9基因发生了突变，因此功能失活，他们的LDL-C水平较低，发生心血管疾病的风险也低。2014年，科学家在小鼠研究中，识别出可以使PCSK9失活，并降低LDL-C的基因突变。采用CRISPR基因组编辑方法可以在体外破坏PCSK基因，从而非常有效地降低血液中的胆固醇水平。这一方法可能可以用于预防心血管疾病。

另外，如果设计一个PCSK9特异性核酸酶系统，并通过腺病毒作为载体将其运送至干细胞，有可能永久性地破坏PCSK9基因。未来，这也许意味着仅通过一次治疗就可以治愈高脂血症。

高脂血症治疗指南

最近，美国和欧洲的一些监管和学术机构发布了重新评估后的高脂血症的临床诊断和治疗指南。这些指南体现了高脂血症治疗的最新进展，总结如下：

美国心脏病学会（ACC）和美国心脏病协会（AHA）

几十年来，医生们检查患者的血清LDL或者LDL-C水平，并基于这些检查结果，设定或者调整他汀类药物的剂量。2013年，ACC和AHA制定出心血管疾病的”风险计算器“，并在随后发布了指南。指南根据患者的这个心血管疾病风险指标来设置推荐的他汀类药物剂量，而不是仅仅根据LDL-C的检查结果。

英国国家健康临床优化研究院（NICE）

2014年7月，NICE发布了关于心血管风险和调节血脂的指南（CG181）。特别值得注意的是，该指南建议，只有在医生和患者间就他汀类药物治疗的风险和收益进行知情讨论后，才能开始他汀类药物治疗。这个指南（CG181）还要求，在决定是否开始他汀类治疗前，需要考虑其他一些因素，比如因生活方式改变而可能带来的收益，并且需要了解患者的偏好、合并症、其他用药情况以及预期寿命。另外，NICE基于其他的一些心血管疾病临床风险因素来决定是否推荐使用他汀类药物治疗，而以前仅根据低LDL-C水平来决定。

美国糖尿病协会（ADA）

2015年ADA更新了该协会的糖尿病诊疗标准（Standards of Medical Care in Diabetes）。每年1月，该协会都会发布该指南，作为《糖尿病医疗》（Diabetes Care）这一期刊的附件出版。ADA在这版最新的指南中，推荐根据患者的”风险状况“，而不是仅根据LDL-C的检查结果，来决定是否使用他汀类药物治疗。2型糖尿病是心血病疾病的主要风险因素，因此ADA推荐，基本上每个糖尿病患者都应该使用他汀类药物，并对初始剂量提供了建议。另外，ADA承认，对于某些人群，降低血脂并非意味着减少心血管疾病风险，比如年龄小于40岁或是大于75岁的1型糖尿病患者。

总之，2015年和2016年将迎来高脂血症治疗上一些受欢迎和令人感兴趣的进展。随着新一波的心血管重磅炸弹药物上市，竞争加剧，临床医生和患者将有望看到再次更新的治疗指南。

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