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靶向药物有效就“任性” 让黑色素瘤治疗等候15年！
15年前，对于转移性黑素瘤患者和晚期黑素瘤患者，能选择的治疗药物寥寥无几，而且疗效甚微。
15年前，对于转移性黑素瘤患者和晚期黑素瘤患者，能选择的治疗药物寥寥无几，而且疗效甚微。对于Ⅳ期黑素瘤患者，中位生存期大多只有8～9个月，仅15%的患者生存期超过3年。 但最近新的治疗方法的发现可能给这些原来只能放弃治疗的患者带去希望。最新研究表明，癌细胞靶向药物和促进人体免疫系统功能的药物能显著延长晚期黑素瘤患者的生存期。自2011年以来，美国食品药品管理局已经批准了7个晚期黑素瘤治疗药物，另外还有几个药物正在审批、几十个治疗药物处于临床试验阶段，靶向药物已经成为晚期黑素瘤治疗的基础用药。 针对突变基因设计 2002年英国剑桥大学桑格研究所肿瘤基因组计划的研究人员发现，有三分之二的黑素瘤患者和一半的晚期黑素瘤患者的BPAF蛋白（细胞信号通路蛋白分）基因发生突变。 2008年，针对BPAF突变的靶向药物维罗非尼进入临床研究，这个试验的结果超出了所有人的预期。黑素瘤患者在使用药物后肿瘤迅速缩小，有些患者甚至一夜之间病情得到了改善。参与Ⅰ期临床试验的32名患者中有26名患者的肿瘤完全或者部分治愈。在Ⅲ期临床试验中，携带 BRAF基因突变（V600E）并接受维罗非尼3个月治疗的患者，死亡率比使用标准化疗药物的患者减少了74%，并且有48%的患者肿瘤缩小或者停止生长。 2011年，美国FDA在收到该药的审批申请后不到4个月的时间内通过绿色通道批准了维罗非尼上市，适应症是携带BPAF（V600E）突变的黑素瘤患者。第二代BPAF抑制剂达拉非尼胶囊也于2013年获得了美国FDA的批准。 但肿瘤是狡猾的敌人，因为肿瘤细胞会突变，当它们的一个细胞信号通路被阻断时，它们会启用另一条通路，使靶向疗法失去效果，很多服用维罗非尼的患者都在6个月内出现药物耐受。研究人员马上把目标瞄准了在同一细胞信号通路上的其它蛋白。很快，MEK抑制剂，如曲美替尼也成功开发，成为晚期黑素瘤治疗的二线用药。 研究人员接着把BPAF抑制剂和MEK抑制剂联合起来，同时阻断信号通路的两个点，以抑制药物耐受的产生。在这两种药物的一个小型试验中，有BPAF突变、且从没使用过任何BPAF抑制剂的患者中，85%的患者对联合用药有反应，患者无进展生存期长达13.7个月。2014年7月，葛兰素史克公司提前停止了曲美替尼和达拉非尼联合用药的III期临床试验，因为结果已经很明显，联合用药使生存期明显延长。 但BPAF突变不是黑素瘤的唯一突变，另一个突变发生在NRAS基因上，这种突变可以在大约20%的转移性黑素瘤患者中检测到。然而药物公司发现研发NRAS蛋白突变体的抑制剂非常困难，因此他们转而研发被NRAS突变蛋白激活的下游蛋白，例如MAPK蛋白。 还有的研究者还发现了黑素瘤产生的其他机制，2014年7月法国的研究者报告了黑素瘤靶向疗法产生药物耐受性的另一个机制。他们发现了一组eIF4F蛋白，而且发现对BPAF药物有反应的肿瘤细胞，其eIF4F的蛋白表达水平较低，而对这类药物产生耐药性的肿瘤细胞，eIF4F蛋白表达水平则明显升高。目前这个团队已筛选出了可以抑制eIF4F蛋白功能并增强维罗非尼效力的化合物。 免疫疗法热潮席卷 1996年，科学家证明往小鼠体内注射抑制CTLA-4蛋白的抗体可以抑制肿瘤生长，这些研究结果最终促成了药物伊匹单抗(ipilimumab，商品名 Yervoy)的开发。伊匹单抗也是第一种能够延长黑素瘤患者寿命的免疫治疗药物，在一个有676名晚期黑素瘤患者参与的Ⅲ期临床试验中，伊匹单抗组的患者平均存活期为10个月，比对照组的患者多存活了大约4个月。 2011年，美国FDA批准了伊匹单抗用于转移性黑素瘤患者的治疗。2013年，在对12项研究的后续分析中（包含了超过1800名患者），发现伊匹单抗组有22%的患者存活了3年以上，甚至有些患者存活了将近10年。 但伊匹单抗的缺点是它的毒性。T细胞失去调控后，它们不仅攻击癌细胞，还攻击皮肤、结肠、内分泌系统、眼睛以及其他部位上的正常细胞。 不过很快研究者发现了其他几个能解除T细胞抑制而毒性较小的检查点抑制剂。转移性黑素瘤的患者通常有高水平的PD-L1蛋白，当PD-L1蛋白结合到T细胞表面表达的PD-1蛋白时，癌细胞就能躲开免疫系统的攻击。 最近公布的PD-1蛋白的靶向抗体pembrolizumab（也叫做MK-3475）的临床研究结果显示，使用pembrolizumab组有52%的转移性黑素瘤患者的肿瘤缩小或者消失了。另一个研究发现，六个月里， 对pembrolizumab有反应的患者中有将近90%的患者肿瘤缩小或者消失了。2014年9月，美国FDA批准了pembrolizumab的上市，这是在美国获得批准的第一个PD-1或PD-L1靶向药物，而且从Ⅰ期临床试验到获得批准仅用了三年时间。日本在7月也批准了抗PD-1药物nivolumab的上市，可见抗PD-1的药物研发速度惊人。 现在医生们可以检查肿瘤的生物学特性，然后选择最好的抗体或者联合药物来对患者进行治疗。例如，对于表达PD-L1蛋白的患者，可能对pembrolizumab产生最佳反应。如在一个正在进行的研究中发现，大约一半的PD-LI阳性患者对pembrolizumab的治疗产生反应，相比之下，仅有13%的PD-L1阴性患者有同样的反应。 目前肿瘤学家们正致力于联合这两种免疫疗法，希望能将CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂联合使用，通过多个途径解除对T细胞的抑制，进一步促进T细胞对黑素瘤细胞的杀伤作用。 找寻最佳结合点 如果能联合靶向疗法和免疫疗法可能会产生更强的效果，靶向药物可以清除大部分肿瘤细胞，剩余的细胞虽然会产生新的基因突变以抵抗药物，但突变将会使肿瘤细胞产生新的抗原，从而受到T细胞的攻击，通过解除T细胞的抑制则可杀死突变肿瘤细胞。此外为了使医生可以针对不同类型的黑素瘤选择不同的药物，研究者也在开发检测方法来区别不同的患者，以实现个体化治疗。随着患者生存期的延长，研究人员的信心也在持续提高。
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