0 ^5 G; G, k: R1 V z, n从“一个尺寸适合所有人”的治疗实践转移到个体化治疗境界
" Z* `) @5 L8 f i 随着极具成本和时间效益的基因组分析技术的出现，肿瘤药正逐步从“一个尺寸适合所有人”的治疗实践转移到了前所未有的个体化治疗境界，肿瘤学家也被2011年美国临床肿瘤学会(ASCO)主席乔治·斯莱奇博士视之为“临床肿瘤生物学家”。
( P9 ^& f" U' x; ` 新的现实是，一些患者对特定基因和蛋白质会出现各种不同的症状反应，癌症越来越呈现高度多样化和复杂性。但遗憾的是，大多数患者缺乏相应的癌症治疗药物。
6 A1 b. J0 g4 l3 f9 s$ ~$ B, o 为应对这种现状，以寻求基于肿瘤分子特征患者的临床试验越来越普遍。分子表现型态被视为肿瘤学临床试验设计和实施的重要元素，因为它将会使研究者获得与生物标记物匹配的个体肿瘤，并特异性地针对那些生物标记物选择合适的药物。
* o) c) r) `1 D( I 在日常临床实践中，越来越多肿瘤学家开始采用分子表现型态分析和筛选患者癌症发生的主要机制，以寻找合适的抗癌药物。
, q. g$ V8 L2 h& y7 b: @# l 抑制显性致癌机制
! Y3 j# D9 }% k* x4 `& l- d; E8 X 大量组织特异性类型的肿瘤基因特征揭示了致癌机制的多样性，从而使个体肿瘤具有可能与其他肿瘤遗传病变不同的类型。
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更为复杂的是，即使相同的肿瘤，也存在多个基因不同的克隆，而且可以竞争性地存在，并对抗癌药物产生抵抗。尽管这仅属于遗传系统发育的分支，肿瘤克隆之间共享着这些关键的致癌病变。在这种情况下，分子表现型态分析可以用来发现肿瘤的显性致癌机制，并选择靶向作用于导致该癌症发生原因的药物。
: B( H( J- j* h+ M! K0 q: H 这种方法看似新颖，但它的历史可以追溯到1959年，当时诺维尔和亨格福德描述了著名的费城染色体易位t(8,21)激活ABL激酶和慢性髓性白血病(CML)恶性转化的关系。40年后，一种称为ST1571的化合物，后命名为伊马替尼(格列卫)，首次用于人类抑制这种罪魁祸首的酪氨酸激酶，并在临床和生物学上逆转癌症进程。
$ h |) }- m6 ]" d" |/ H 应用生物学开发相关的药物精确靶向作用于癌基因的成功并没令人等待太久：针对HER2阳性癌症的抗体曲妥珠单抗或小分子抑制剂拉帕替尼，对乳腺癌和食管癌患者的治愈率和存活时间产生了显著的益处。
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辉瑞公司也采用这种方法开发 ALK抑制剂Crizotinib(克唑替尼)，用于ALK基因突变非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗，这被认为是大型制药公司针对特定人群患者开发靶向药物的又一经典案例。
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对于辉瑞来说，获得了完美的生物学和道德认同，克唑替尼针对一小部分非小细胞肺癌患者(5%)具有治疗效果，而不是徒劳寻求对其余95%患者的治疗。
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例子比比皆是。肿瘤抑制基因BRCA1、BRCA2和PALB2，与遗传性乳腺癌和卵巢癌都有关，对铂类药物和丝裂霉素C治疗具有很强的敏感性，努力来抑制显性致癌机制也孕育了使用PARP抑制剂治疗晚期乳腺癌和卵巢癌BRCA缺陷患者。
; ~9 I+ s' b" ^( m4 o 最近，纪念斯隆-凯特琳癌症中心研究人员在报告说，RAD52蛋白失活在细胞缺乏BRCA1，BRCA2和PALB2中具有合成致死性作用(即诱发肿瘤细胞死亡)。此前研究显示，RAD52基因是白血病发展的关键因素，小鼠骨髓细胞在缺乏RAD52时，慢性髓性白血病会停止发展，这表明慢性髓性白血病要依靠RAD52来实现自身DNA修复。
& S" _$ ~ C0 k ~ 类似的发现开始在使用厄洛替尼和吉非替尼治疗EGFR突变的肺癌患者。BRAF抑制剂治疗黑色素瘤的最近试验表明，尽管最初具有治疗效果，后来会通过有丝分裂原活化蛋白激酶途径(酪氨酸激酶受体和N-RAS)快速发生抵抗。
; r/ b# f' a2 p% b( y0 T 同样，携带PI3K-mTOR途径突变的神经内分泌癌和乳腺癌已被证明对PI3K-mTOR抑制剂敏感。最近，美国怀海德研究所的研究人员证实，改变mTOR1复合物信号通路，可使肿瘤对mTORC1抑制剂雷帕霉素(Rapamycin)治疗敏感增强。
$ i' r5 F# [' Y& z% k/ E/ `5 M 利用合成致死性方法
3 e+ Q% \2 a+ }# o. g; K# T 合成致死性的概念是指肿瘤细胞两个非致死的非等位基因同时突变导致细胞死亡的现象。在药理学方面，这一概念也适用于不影响野生型细胞，但杀死携带特定基因改变细胞的药物。推而广之，系统合成致死性筛选方法成功地用于鉴定新的协同靶点，以提高现有药物活性。
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合成致死性方法也可以用于“无成药性(undruggable)”致癌因子。如KRAS、MYC或β-连环蛋白，进而开发癌症治疗药物。虽然这些致癌因子和癌症之间密切联系，然而即使在这方面付诸相当大的努力，这些致癌因子本身被认为是“无成药性”的，研究人员只好想其它办法，研发影响这些致癌因子的药物。
! j. }6 S" y5 v) `. v 机制匹配试验优势
. ]* I( ^% h b& S 2010年发表于《临床肿瘤学杂志》的一项研究，利用分子分析(MP)比较了肿瘤患者选择治疗方案对其无进展生存期(PFS)的效果。
% {" m* B6 S' z5 s+ T, W 在这项研究中，86例难治性实体肿瘤组织样本进行各种不同的分子分析技术，分析患者PFS率(分子分析选择治疗的PFS/之前接受治疗疾病进展时间)≥ 1.3。86例患者中84例确定了分子靶点(98%)，其中66人开始在分子分析基础上确定治疗方案。这项研究表明，66例患者中 18例(27%)PFS与以前预先计划治疗方案相比更长。结果最终证实了使用分子分析确定分子标志物进而选择化疗药物可明显改善患者的疗效。
m; E, h! \: `& a0 S# c 一种药物用于所有患者临床试验，理想情况下应该可以造福广大的参与者。如果只有少数是真正的受益者，而大多数患者没有从该药物治疗得到任何益处，该项试验将有可能无法检测到与此药物匹配少数患者的积极作用。相反，机制匹配试验中筛选大量的患者进而识别罕见的个体，这些肿瘤患者是通过分子机制确定遗传和表达分析相匹配的药物。
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这种做法，前期可能成本高昂，识别可能的受益者，并预测治疗失败患者，上市后治疗效果可能会更好。
3 x) x- G8 r' C t R! K0 X■翻译/李勇
■来源/《应用临床试验在线》
■原文标题/The Shifting Paradigm in Clinical Trial Design for Anti-cancer Drugs
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