Wnt信号通路 & sclerostin & 骨质疏松 & romosozumab

疑夕

2015重大新药创制专项列出了Wnt信号通路，我之前没怎么关注过这条信号通路，drugist的评论中只提到Wnt与肿瘤干细胞有关，截至2014有两个分子进入I/II期临床，诺华和拜耳为主打。但奇怪的卫计委为何会对Wnt信号通路感兴趣，附件2提到的其他的靶点都是热门的，但针对Wnt药物我压根没听说过，为什么会这样？

我今天看了些文献，总算明白了卫计委的心思，正是我去年关注过的romosozumab，当时没注意它的药理机制与Wnt信号有关。2014年1月，Amgen将romosozumab的II期临床结果正式发表（N Engl J Med. 2014, 370, 412-420.），治疗骨质疏松的效果非常好。

这项II期临床试验入组了519例绝经后妇女，分成romosozumab组、安慰剂组、阿仑磷酸钠组、特立帕肽组，治疗12个月后腰椎骨密度分别+11.3%、-0.1%、+4.1%、+7.1%，未发现严重不良反应。相比于一天注射一次的特立帕肽，romosozumab只需每月注射一次，而增加骨密度的能力比特立帕肽高60%。

Romosozumab是anti-sclerostin单抗，sclerostin是骨细胞分泌的一种糖蛋白，而sclerostin减少骨密度的机制正是华裔学者发现的（J. Biol. Chem. 2005, 280, 19883-19887.），与中科院上海上海生命科学研究院关系密切。

Sclerostin能够与LRP5/6结合，进而抑制Wnt信号通路——涉及细胞生长与分化，减少骨生成并增加骨吸收。如果编码sclerostin的SOST基因突变，会导致硬化性骨化病（sclerosteosis），这正是与骨质疏松相反的症状。

                               
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Romosozumab目前正在进行四项III期临床试验，预计2016上半年出临床结果。Romosozumab是目前最具潜力的骨质疏松药物，哈佛医学院的Carolyn Becker评论称：

We have only had one anabolic drug (teriparatide) on the market for osteoporosis since 2002. New therapies that build bone could change our entire approach to the care of patients with osteoporosis, particularly those with extremely low bone density and/or who have had multiple fractures.