临床研究的伦理规范

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  Y/ D5 u- ~, T5 t. ^8 Y) e" ]1 h) `6 k作者：李海燕等    编辑：春雪
作者简介：李海燕，心血管内科主任医师，现任北京大学第三医院药物临床试验机构主任及心血管受体与疾病北京市重点实验室副主任，兼任北京大学临床研究所副所长及北京大学生物医学伦理委员会副主任委员。
& H$ L, H1 l) ~0 c8 o% n【摘要】 随着临床研究的广泛开展，各参与方都逐渐意识到开展临床研究需要符合伦理规范的重要性。本文首先介绍了国际公认的临床研究伦理规范及我国伦理委员会所遵守的国内法律法规。并进一步阐述了按照伦理法规和准则，伦理委员会需对临床研究重点审查3个方面：科学性、伦理性及质量的保证，包括如何评价临床研究风险受益比、何为恰当的知情同意过程、受试者招募和隐私保护及信息保密的合适措施、持续伦理审查的要求、研究信息的公开注册与结果公布及为保证质量的相应规定的应用等。同时指出了我国临床研究中未能遵守伦理规范的常见问题。

一、临床研究的伦理规范是什么

6 \) L" m2 g9 c4 s, y( I4 L1．国际伦理规范和国内法规：针对涉及人体的生物医学研究和临床试验，世界各国都发布了伦理指南与法规性文件。当前国际公认的临床研究的伦理规范包括《赫尔辛基宣言》、国际协调会议-药品临床试验管理规范(International Conference On Harmonization，Good Clinical Practice，ICH．GCP) 和国际医学科学组织理事会2002年颁布的《涉及人的生物医学研究的国际伦理准则》。

$ R0 r- h3 ]' y) e' z' k《赫尔辛基宣言》是1964年由世界医学协会颁布，其明确“是人体医学研究伦理准则的声明，用以指导医师及其他参与者进行人体医学研究”，最新版本于2013年10月在巴西颁布。由美国、欧洲共同体和日本的监管部门和制药行业协会联合制定的ICH—GCP颁布于1996年，是国际统一的临床试验全过程伦理学、科学性方面的质量标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、记录、分析总结和报告。阐述了13项基本原则及各参与方在临床研究中的职责和操作事项。

依据中国食品药品监督管理局(China Food&Drug Administration，CFDA)2003年颁布的《药物临床试验质量管理规范》(good clinical practice，GCP)，国内各医疗机构及医科大学纷纷成立了伦理委员会，并对药物临床试验进行伦理审查。我国卫生部2007年颁布的《涉及人的生物医学试验伦理审查办法(试行)》 和CFDA2010年颁布的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(以下简称《指导原则》) ，对伦理审查中的关键环节提出了明确的要求和规定，主要明确了伦理委员会伦理审查的目的，组织管理的要求和条件，伦理审查的程序、方式、内容要点和要求。国内建立了医学科研伦理审查法规，进入了依法管理阶段，促进了伦理委员会伦理审查能力的提高，也规范了伦理审查工作。

2．伦理审查重点和标准：临床研究应遵循两大基本原则．研究的科学性和伦理的合理性。设计差、不遵循伦理规范或数据质量差的研究成果将不会被药监部门或医学期刊接受，这不仅浪费大量财力、人力和物力，也将受试者置于不必要的风险中。因此，伦理委员会审查是保护受试者的安全与权益、保证研究符合伦理合理性的重要措施。《赫尔辛基宣言》和ICH-GCP中都明确“试验开始前，研究方案必须提交给伦理委员会进行评价、指导并批准许可”。临床研究中伦理规范重点考虑3个方面：科学性、伦理和质量保证。
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) v* _3 m# s# M/ R( J" ^4 n我国《指导原则》中明确伦理委员会批准研究项目必须至少符合以下标准：

(1)受试者的风险相对于预期受益来说是合理的；对预期的试验风险采取了相应的风险控制管理措施；
(2)受试者的选择是公平和公正的；知情同意书告知信息充分，获取知情同意过程符合规定；保护受试者的隐私和保证数据的保密性；
(3)如有需要，试验方案应有充分的数据与安全监查计划，以保证受试者的安全；
# ]6 ^) W& W5 W(4)涉及弱势群体的研究，具有相应的特殊保护措施。
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二、符合科学性审查

+ g7 u) G4 n" h2 B6 U5 a6 x《赫尔辛基宣言》和ICH—GCP都明确地定义了研究的科学要求，如“试验用药品的临床前与临床资料须足以支持拟进行的临床试验；临床试验须具备科学性并在试验方案中有详细明确的描述”。《指导原则》中伦理委员会在进行研究的科学性审查时应关注：
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(1)试验符合公认的科学原理，必须有足够的科学文献和其他相关信息来源(例如，相关的动物实验)作为其理论基础；
) M; }  t) ?- T7 |' G(2)与试验目的有关的试验设计(随机、盲法、样本量、期中分析等)和对照组设置的合理性；
6 l* k# j) Q# ^! ~8 J( b(3)受试者提前退出试验的标准，暂停或终止试验的标准。

因此，递交的方案必须完整、详尽，通常需清晰阐述研究背景、研究目的、研究设计及相关描述、受试者选择标准和提前退出试验标准、受试者招募、明确说明干预措施、研究过程、研究检测项目、研究指标、安全性考虑、数据管理、样本量的计算和推理、统计分析、质量控制、受试者保护的考虑、组织管理等信息。如此，伦理审查时才能有充分信息判断：研究的科学价值、研究中选用的干预措施的预期效果是否有较充分的前期研究基础?研究对象对于所要研究的目的来说是否恰当?所选择的主要评价指标能否回答研究目的所提出的主要问题?所选择的安全性评价指标是否恰当、充分?随访观察项目和频率是否合理、充分?样本量的估算公式是否正确?样本量估算所依据的假设前提是否合理?因此，如果缺乏充分的背景信息和／或设计不恰当(对照组设置不合理、样本量未经过科学计算、评价指标选择不是公认的)，就不能通过伦理审查。
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/ _3 i+ O4 C" Y5 Y6 m1 `* l. g三、符合伦理性审查

  r* M4 V+ _+ x% `% X" n1．审查风险与受益比：临床研究致力于探索未知的世界，这也同时意味着风险的存在。ICH-GCP的原则：“在进行临床试验前，需权衡给受试者和社会可能带来的风险和受益。只有在预计受益超过风险时，才可开始和继续临床试验。”《赫尔辛基宣言》中第l6～18条还明确“必须采取风险最小化的措施，并持续监督、评价和记录相关风险。只有当确信能够充分地预见试验中的风险并能够较好地处理时，才能进行。如果发现风险超过可能的受益，或已经能得出结论时，应评估是否继续、修改或停止研究。”《指导原则》中也明确对伦理委员会审查研究的风险受益是否合理，是否可接受进行了阐述。首先，评估试验风险的性质、程度与发生概率，根据预期的严重或不严重的不良反应，可以对临床研究的风险进行估测，如，风险不可避免，但可以被减小或控制等；其次，评估预期受益：从受试者的受益和社会的受益两方面考虑；最后，再判断风险与受益的合理性。
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在递交伦理申请时，需研究者陈述风险或受益分析，如，研究中选用的干预措施是否会给患者带来额外的风险?是否含有违背相关现行法规及临床诊治指南的内容?如何控制风险?但是，临床研究的风险和受益不可避免有不确定性，这是伦理审查中的难点。

2．审查知情同意、受试者招募过程：ICH-GCP的原则：“参加临床试验前，须获得受试者自愿的知情同意”；《赫尔辛基宣言》中第25～32条对知情同意和受试者招募也进行了相关的具体描述，如“应充分告知研究背景、目的、方法、研究预期的受益和潜在的风险以及可能出现的不适等；要采取合适的方法招募受试者”。《指导原则》中指出伦理委员会需审查知情同意书、其他提交给受试者的书面信息、受试者招募方案，包括广告。知情同意书中，需包括研究目的、研究设计和实施、预期研究时间、可预见的风险或不便、合理的预期受益、与研究有关的伤害事件中给予赔偿和／或治疗、报酬或预期开支(如果有的话)、并需承认完全自愿参加。《指导原则》中还明确知情同意的过程应符合完全告知、充分理解、自主选择的原则；表述应通俗易懂，适合该受试者群体理解的水平。
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另外，《赫尔辛基宣言》中明确“对于使用生物样本库中的可识别身份的人体材料或数据进行研究，需征得受试者对于采集、或再使用的同意。在无法获得知情的情况下可以申请豁免知情同意，但需先获得伦理委员会批准。”总的来说，伦理委员会只能确保提供给受试者的书面知情同意和招募信息是恰当的。实际的知情同意过程是在研究中心进行，需要研究者和患者进行合适的充分知情和患者同意。知情同意书需研究者和患者共同签署，一式两份，一份保存在研究中心，一份受试者带走。只有获得了已签署的知情同意书，方可开始研究相关活动。获取知情同意书的过程应记录于受试者的原始文档中。
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3．审查隐私和保密措施：ICH-GCP、《赫尔辛基宣言》中第24条和《指导原则》中均明确：“必须尽可能采取措施以保护受试者的隐私和对个人信息的保密。如对可以查阅受试者个人信息(包括病历记录、生物学标本)人员的授权规定。”伦理委员会审查要求受试者的隐私和保密措施需充分，如受试者个人信息(包括姓名、年龄等)均需保密、所有受试者资料均以特定的受试者编号来识别，研究文件需单独保存等。

+ k( o& c* _- F4 P, t4．审查弱势群体：《赫尔辛基宣言》和《指导原则》中对受试人群是弱势群体，指那些能力或自由受到限制而无法给予同意或拒绝同意的人，包括儿童、智力低下者、精神患者、囚犯以及经济条件差和文化程度很低者，应当予以特别保护。通常在以下情况方可选择弱势群体作为受试人群：
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$ ^+ o  \& E# x6 x" P(1)唯有以该弱势人群作为受试者，试验才能很好地进行；
(2)试验针对该弱势群体特有的疾病或健康问题；
(3)该弱势群体可以从研究结果中受益；当试验对弱势群体受试者不提供直接受益可能，试验风险一般不得大于最小风险，除非伦理委员会同意风险程度可略有增加；
(4)当受试者不能给予充分知情同意时，要获得其法定代理人的知情同意，如有可能还应同时获得受试者本人的同意。

5．持续审查：《指导原则》中指出：伦理委员会应对所有批准的临床试验进行持续审查，直至试验结束，包括。如研究方案与知情同意内容是否变更，及时按要求上报方案违背、严重不良事件的发生、处理等，递交年度总结获得伦理批件更新、研究结束时需递交结题报告等。如在试验过程中对试验方案的任何修改均应提交伦理委员会审查批准后方可实施，同时，需递交修改的内容及修改原因、评价修改方案对预期风险和受益的影响及对受试者权益与安全的影响。伦理委员会要求就方案违背事件及时上报，并对事件发生的原因、影响及处理措施予以说明，重点审查该事件是否影响受试者的安全和权益、是否影响试验的风险受益。严重不良事件及非预期影响受试者安全性事件审查，对试验风险受益的影响，以及受试者的医疗保护措施。审查的频率，至少每年1次。年度总结报告需至少包括：进展、方案违背和严重不良事件的及时上报及妥善处理情况、可能影响研究风险受益的任何事件或新信息。

6．研究信息的公开注册与结果公布：《赫尔辛基宣言》指出：“在招募第一个受试者前，所有临床研究都应在公众可查阅的数据库进行注册。研究者、作者、申办者、编辑和出版商都要对研究结果的发表承担伦理责任。研究者有责任公布研究结果并保证报告的完整性和准确性。所有相关人员都应遵守伦理原则。与阳性结果一样，阴性结果也应发表或以其它方式公之于众。出版物中应说明资金来源、研究附属机构和任何可能的利益冲突。与本宣言中公布的原则不符的研究报告不能被接受与发表。”国际医学期刊编辑委员会于2005年7月公布政策：干预性试验需在患者参加前，在公共试验注册处完成注册。

  j! I- }: g- i四、质量保证方面审查
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2 l. y6 m) S- X) Q' yICH-GCP中第13条原则：应当建立试验各方面的质量保证系统，是指一类有计划的、系统的行动，其建立是为了确保试验的执行和数据的产生、记录的提供及报告符合GCP和现行管理法规要求。《指导原则》规定，在审查试验方案的设计与实施时，要关注试验实施过程中的监查和稽查计划，包括必要时成立独立的数据与安全监察委员会；研究者的资格与经验、并有充分的时间开展临床试验，人员配备及设备条件等符合试验等要求。为了达到保证试验的科学性、保护受试者权益并获得可信数据来有效地回答科学问题，采取有效的质量保证措施至关重要。

2 r4 v( P$ d; K3 T/ A0 u! J4 i例如，研究申办方不仅在研究启动前要制定符合法规、伦理、科学性的完善研究方案和实施规程，并通过有效的可行性调研，筛选合格的研究中心和研究者、完成研究人员的培训；而且，在实施过程中，申办者要主动进行有效的监管。同时，研究者负责执行研究时需要遵守法规、伦理、申办方对研究者的要求，保护受试者的权益、完成培训、严格按方案及规程开展研究，并进行相应记录。

6 s- i1 B2 ?' [& z6 c' q+ V五、临床研究中常见的违反伦理规范问题

0 R8 U3 i: ^7 E, O! u% d7 V4 Y虽然我国伦理的相关法规从内容上与国际接轨，但伦理委员会的实际运行经验不足，在实施过程该法规尚不能被很好的遵守。另外，现有伦理相关法规都是原则性的阐述，在复杂的临床研究情况下，许多具体的细节问题没有答案，需要充分、具体的考虑。我国研究者伦理观念尚薄弱，研究者发起的学术性临床研究在各方面常见问题：
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0 e9 ^+ t; L0 S(1)科学性方面：如方案设计不合理、执行过程描述不清、方案未经过充分考虑，实施过程中改动频繁等，造成严重方案违背；病例报告表设计粗糙、研究结果记录不及时、原始记录与病例报告表混淆使用等，影响数据质量和研究结果的可信性；不重视不良事件的处理及相关预案等，对研究安全性评价信息缺失或不足；
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+ O! N1 ?/ U9 d. i( B(2)伦理报批方面：未及时获得伦理批件续签；方案修改、知情同意书修改、方案违背、严重不良事件、年度进展报告等未按照规定流程及时报告伦理委员会；

(3)知情同意和知情同意签署：知情同意形式化、知情同意书内容过于冗长复杂或简单、研究者或患者未签署日期／姓名、未向受试者提供副本、研究前只获得受试者的口头知情同意等；

2 r& g" D  {+ Y(4)受试者隐私保密方面：病例报告表上记录受试者全名、病例号、个人信息；标本标签及运送单上记录受试者全名、病例号；

(5)研究注册：在实施前未能进行及时注册，影响临床研究信息的公开及结果的公布。
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总之，我国各机构伦理委员会通过引入一些规范严谨的工作模式和科学先进理念，在不断解决实际问题中发展与完善。但仍需要从制度建设、培训等方面采取一系列有效措施，加强临床研究的伦理规范的遵守。
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转自：《中华肾病研究电子杂志》，2014年2月第1期

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