怎样解读FDA的数据完整性

数据完整性是一个非常广泛的话题。它可以包括：没有维护好支持cGMP的原始数据记录，没有维护好支持市场销售的资质，同时也包括数据安全性问题（例如共用密码），或者更严重的数据造假或国际攻击销毁等。

虽然，数据完整性问题为实验室最主要、最常见的问题，但是不意味着只有在实验室才有这样的问题，在研发部门、生产部门、市场部门，甚至是药事管理部门都广泛存在数据完整性问题。

最近，FDA针对数据完整性的活动非常多。在FDA官方网站，你可以找到数以百计的针对数据完整性的例子。这些现象说明：数据完整性是FDA检查所重点关注的，相关企业需要引起足够的重视。

Part 1：企业如何准备和应对数据完整性的检查？

如何应对数据完整性的检查，对于很多公司可能都不是一个很新鲜的领域。

但是，数据完整性问题将会对企业的业务和发展造成巨大的风险。如：数据完整性的问题可能会造成新药、仿制药等的上市申请延迟；造成已经上市产品的销售限制。

虽然需要花费更多的财力，对于一些公司，适当的使用第三方服务以提供审计、审查或预演，可能是一种应对检查的捷径。但从长远看，企业自身仍需要逐步巩固和建立自检自查的能力。

那么，企业如何准备和应对数据完整性的检查？我们将之简单归纳为为三步走：

第一步，确定数据确实符合正常的日常操作。

例如：数据是记录在纸上还是以电子的形势记录？是否有第二个人检查验证这些记录？这些记录的检查验证应该由负责人，经理或者质量部门的人员进行检查。

第二步，内部的审计应该包括数据完整性的检查。

对于内部审计的项目，需要包括一个对涉及的所有部门的非常严格完善的数据完整性评估；并且，建议使用公司其他地区部门的人员或者请第三方进行审计检查，以确保审计结果的独立性和不受影响性。比如说，供应商的资质验证也是数据完整性里面一个重要的环节。

第三步，建立内部奖励机制。对于勇于讲出不符合规范要求的员工应该给予奖励，包括对于数据完整性的质疑。

' U( @3 b3 G4 dPart 2：FDA 警告信中，常见的数据完整性问题

数据完整性问题是1980年的仿制药企业丑闻的主要核心问题，当时的一些仿制药的公司被发现在对FDA提交的申请中提供了假数据。这些问题在今天依然存在。

2013年12月6日，英国的药监机构发表声明，希望企业在自己内部审计检查的时候也要进行数据完整性和可追踪的审查，而且这部分现在已经被包含在英国药监机构的审查项目中。对于内部审计方面，也同时要应用在外包的项目中。

2013年12月18日，FDA和EMA宣布为了杜绝不符合要求的企业，对于仿制药的申请将公开检查信息和执法信息。

下面列举了一些FDA 警告信中常见的数据完整性问题：

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1.没有遵守已经建立的规定和标准来维护和保存所有的测试数据。例如，测了5次，不符合要求的数据被删除。

2.公司的质检实验室没有把所有质检实验单上的数据完整记录。例如，API进厂检查测试多次不合格，就继续做测试，直到测试取得合格的结果，而没有采用和记录之前测试不合格的数据。

3.失败或者其他的结果没有包括在实验室控制的记录中，也没有进行调查。

4.没有能够阻止非授权的登陆，没有实施适合的控制措施以阻止对实验室原始数据的篡改等。例如，在FDA的检查中，常常发现所有的实验室员都有对电脑系统完全的控制权限，公司的实验系统没有控制以防止删除或者篡改原始数据。

且看下面两个有关数据完整性的例子：

例子1：FDA接到很多关于A药厂生产的眼药水的投诉，其中包括刺痛和灼伤感。FDA在实际检查中发现，A药厂实验室的原始数据显示，稳定性实验的pH测试值不符合要求。但在与FDA的沟通中，测试结果却被报告为合格。所以接下来FDA的调查着重落在3个最可能的员工身上，看是否对数据进行造假。最终的调查结果发现，公司的前主管威胁其中一个员工采用合格数据，否则就开除他。

例子2：在FDA检查B公司的过程中，原料的原始登记记录显示，采购的原料数量不能够满足开发批次所需的数量。研发部门回应FDA 已经将有嫌疑的员工控制并处于停职状态。FDA的检查官员还在检查研发部门的垃圾箱时候，发现了已经撕碎的手写的原始数据记录。此外，B公司的生物等效性的测试也不合格。由此判断，B制药公司提交了造假的批生产记录和生物等效性数据。

以上是两个真实发生的案例，举例仅在于向大家展示一些FDA可能发生的情况，并强调数据真实性问题已经成为FDA数据完整性检查的重点方向。

) }0 l' J4 o- M  V& J% MPart 3：FDA 为确保数据完整性和真实性，做出的改变和努力

FDA历史上，当工业界有重大违规行为的时候，就会有相关新的法律、规范、政策或者是指导文件出台。

仿制药企业的丑闻使得出台了一些针对数据完整性和真实性的法律法规、政策等，包括FDA的《申请真实性政策》（简称AIP）、《符合规定政策指导文件》、《批准前检查》和《仿制药强制法案》、《规范遵循项目指导手册》等。如：

• 1991年9月10日，FDA根据《申请真实性政策》，在FDA的官方网站列表显示申请材料造假的公司信息。
• 《符合规定政策指导文件》，是在1991年7月颁布的。指导文件陈述：“法案是为了杜绝一部分向FDA提交的申请材料中有不真实的陈述，贿赂或者提供非法资金。”这些行为可以导致损害所有向FDA提交的申请材料的利益，引起FDA对全部材料的怀疑。如果当出现这种情况，FDA会对全部虚假的、不当的材料进行调查，修正已经批准的或者处于审核中的申请。
• FDA的《批准前检查》在背景部分陈述：“仿制药的申请也是FDA非常重要的核心部分，以确保美国民众的药品安全健康。”由于制药公司造假历史记录的影响和1989年《仿制药强制法案》的效用，《批准前检查》做了显著的更改，包括更多对于数据完整性和真实性的强调。这个项目也列出了3个目标：商业上市的准备情况；申请的一致性和数据的完整性和真实性。
  
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Part 4：回归数据完整性的关注焦点

尽管在1990年，在批准前检查就要求对数据完整性和真实性进行审核，但是，最近的警告信和483报告以及FDA当局的演讲，都显示了数据完整性和真实性的重要性。

特别是对于分析仪器软件的检查，有经验的检查官员知道，现在的试验仪器都有很复杂的安全功能以防止实验员对真实数据进行篡改，对于软件和数据权限也有很好的控制。比如，HPLC测试中，检查员可以通过HPLC仪器的软件查看是否在报告之外还有额外的进样，如果这些额外的进样没有在分析方法中或者在操作sop中，FDA就会质疑公司是否用合格的结果替代不合格的结果——即使结果只是公司的测试。

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总之，对于企业来讲：

• 一个坚实有力的数据真实性的系统／项目，可以通过每日的负责人、经理和质量部门成员的检查来保持良好的实施。
• 内部审核的程序将很好的对数据完整性进行评估。
• 适当使用外部或者第三方检查服务可以加强数据完整性建设。
  
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对于管理当局来说：

• 评估数据的完整性和真实性是一个非常明确的目标，也将继续广泛的被列入检查当中。
• 在管理机关之间的信息共享，这将会更加有效的增加执法的力度，让造假者难以逃脱罪责。例如，加拿大卫生部与FDA之间已经达成信息共享机制，最近，FDA与欧盟也达成相关的信息共享
  
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- M; m- m8 l( |EU-US共享现场检查资源——对制药行业意义重大
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欧盟和美国于本周签署了一项协议，双方在该协议中决定：将认可对方在原料药和药品生产场地现场检查的结果。该协议建立在欧盟-美国双方于1998年签署的相互承认协议(MRA)的基础上。

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该协议将从11月起生效，届时，EMA和FDA之间将允许利用对方现场检查的资源，这意味着欧盟官方只有在特殊情况下才会对美国本土的生产场地进行现场检查，反之亦然。

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由欧盟委员会获悉，该协议将“促进官方GMP文件的交换”，使“依靠这类文件发现实际问题”成为可能。

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欧盟委员会还表示，该份协议将允许欧盟成员国的国家权威机构（在EMA指南的指导下进行检查）和美国FDA将充分利用这些检查资源，避免重复检查。

另外，“与美国法规机构增强合作，还将会提高欧盟在引起公共健康风险之前就能发现并解决工厂存在问题的能力。” “还将降低包括小生产商在内的制药厂商的管理压力及费用。”

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我们期待，不久的将来，在制药工业，中国也能像欧盟与美国之间一样，与其他国家建立起这样互联互通、相互信任、资源共享的合作关系。

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信息来源：

EU and US agree to share API and drug plant inspection data

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The EU and US have agreed to recognize drug and API manufacturing plant inspections conducted in their respective territories under a deal signed this week.

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The agreement  will allow the European Medicines Agency (EMA) to use data from US Food and Drug Administration (FDA) inspections and vice versa from November.

It also means EU authorities will only visit US sites in exceptional circumstances.

According to the European Commission the agreement “facilitates the exchange of official GMPs documents” and enables “reliance on the factual findings in such documents.”

The Commission also said it will allow national competent authorities from EU Member States - which conduct inspections under EMA guidance - and the US FDA to make better use of inspection resources and avoid duplicate site visits.

It added that: "The enhanced cooperation with US regulatory authorities will improve the EU's ability to identify and address problems at factories before they become a public health risk.

"It will also reduce the administrative burdens and costs facing pharmaceutical manufacturers, including smaller producers."

The deal builds on the EU-US Mutual Recognition Agreement (MRA) signed in [url=]1998[/url].

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The EMA told us "The EU and the US signed the Agreement on Mutual Recognition between the European Community and the United States of America in 1998. The agreement included a Pharmaceutical Annex providing reliance on each other’s good manufacturing practice (GMP) inspections.
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"However, this was never fully implemented. The [url=]2017 Amended Sectoral Annex[/url] is building on the 1998 framework. It benefits from the collaboration of the EU and the US in the past years through various pilot initiatives on GMP inspections."

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TTIP pause

The European Commission suggested a deal was close last October in a [url=]report[/url] on the 15th round of negotiations of the proposed Transatlantic Trade and Investment Partnership (TTIP).

Since then the TTIP negotiations have [url=]halted[/url]. On January 24, EU Trade Commissioner Cecilia Malmström said "the election of Donald Trump seems likely to put our EU-US negotiations firmly in the freezer at least for a while."

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However, a [url=]document[/url] published a few days before Commisioner Malmstrom's speech indicated that an inspection deal had already been ageed.

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