中间体质量标准

作者按

药品研发过程中，合成路径上的中间体质量研究是一个非常重要的环节，但是目前业内对于中间体的质量控制最常见的做法就是用面积归一法定一个纯度检查，这样的做法的结果是经常出现API成品炽灼残渣、残留溶剂、钯（假如用到）等超标。这其实是表明我们对整个合成路径的质量研究是有欠缺的，包括起始物料和中间体，起始物料的质量标准请参见我之前发表的《起始物料质量标准》，以下是我对中间体质量标准的一些看法，请各位同仁指正。欢迎一起交流，本人微信morice999.

中间体质量标准的制定目的

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制定起中间体的质量标准的目的是按照既定的工艺如果每个中间体都符合质量标准，应能生产出符合规范要求的API。这就要求对API的质量风险进行全面的评估，如性状、有关物质、异构体、残留溶剂、基因毒性杂质、金属离子、炽灼残渣、重金属、水分、晶型、粒径等方面进行全面的风险评估，找到工艺过程中对这些质量产生风险的源头。

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我们公司的李国智博士对此有非常独到的见解：“应找出API的质量风险在工艺过程中的关键控制点，并制定相应的控制策略”。如API的炽灼残渣项，工艺中用到了无机盐，就应该评估工艺过程中除盐步骤的合理性和有效性，以确保API炽灼残渣的限度符合规定。中间体只用面积归一法检查纯度，只是控制了有关物质的风险，这是远远不够的，其他如无机盐、残留溶剂、基因毒性杂质等风险都是处于没有被控制的状态，API在这些指标上是否合格，就只能看运气了。下文详细论述应该如何研究中间体需要控制的项目。

研究项目

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应根据合成工艺，结合杂质控制策略与对质量风险的认识，综合评估需要在中间体质量标准中定入的检测项目。

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1.合成工艺

应根据合成工艺评估需要制定的检测项，例如钯碳是合成中常用的一种催化剂，我们需要评估钯在API中的残留，如果只在API中检测钯，则其合格与否存在相当大的风险。用到钯碳还原，在工艺过程中就应该会有除钯的策略，应该研究该策略是否有效，可以在工艺优化阶段甚至到中试阶段期间研究某一个中间体的钯的残留量，以确保成品中钯不超过规定的限度。在有充分的数据支持除钯策略有效之后，可以不再检测中间体的钯的残留量，即申报资料中的中间体质量标准无需加入钯的检查。

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2. 杂质控制策略

该段所述“杂质”为广义上的杂质，即除API之外的在原料药成品中存在的所有组分均为杂质，包括有关物质、异构体、无机盐、残留溶剂、基因毒性杂质、金属催化剂、水分等等。合成工艺过程中的杂质控制策略不只是有关物质的控制策略，而是所有杂质的控制策略。中间体的质量标准可以帮助完善全部的杂质控制策略的研究内容。如工艺过程中用到的有机溶剂，应该制定一个有效的残留溶剂的控制策略，如果对工艺过程中该策略是否有效没有充分的把握，可以在中间体研究某些溶剂的残留量，以确保成品的溶剂残留限度符合规定。同上文的钯的研究，如果确认残留溶剂控制策略有效，中间体的质量标准可以删除相应的检查项。

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3.对质量风险的认识

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杂质控制策略是否有效，并不一定非要用检测的方法来确认，应该是根据该杂质对成品质量风险的等级进行判断。以基因毒性杂质的控制为例，如用到了乙酰氯，该化合物性质特别活泼，如果工艺中有水洗或者成盐等过程，其在API中存在的风险极低，就没有研究它的必要。可以根据化学性质和具体工艺说明控制的有效性与合理性。

同起始物料的质量研究过程，中间体的质量研究过程也是一个风险管理的过程，是一个动态的过程。如上文提到的钯和残留溶剂在中间体中的研究，在工艺的初期，我们认为成品超标的风险很高，但随着工艺优化的进行和多批次的数据分析，相应杂质控制策略被证实有效，成品超标的风险变为很低，则中间体的质量标准可以删除相应检查项。也有可能发现之前未意识到的高风险因素，例如之前没意识到某一步反应会有手性中心的构型变化，然后相应中间体质量标准中加入异构体检查项。

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分项细述

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1. 性状

外观可以初步确定产品的性质，需要制定。溶解性、熔点、比旋等其他物理化学参数一般情况下不需研究，特殊情况根据上文的四个方面综合判断。

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2.有关物质

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这个检测项一般都需要制定，这里值得讨论的是怎么控制有关物质。如果按照API的控制方法，则数据处理与方法验证工作增加了许多工作量。个人认为，中间体的有关物质可以用面积归一法检测，只要有相应的研究数据支持即可。详细内容见下文的限度制定。

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3.异构体

如果起始物料制定了异构体检测项，工艺过程中不会发生手性中心的构型变化，可以不制定该检查项。只需在合成工艺的关键步骤控制异构体，如会发生构型变化的那一步反应。

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4.残留溶剂

工艺路线用到的有机溶剂，需评估对API的影响，详细内容见上文“杂质控制策略”。

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5.无机盐

有必要的情况下（见上文“对API的影响”）应研究中间体中无机盐的含量，具体做法是可以制定炽灼残渣检测项，也可以制定具体的离子的限度检查，例如工艺中用到硫酸盐，则检测硫酸盐限度。例如缬沙坦钠，成品中不能用炽灼残渣来评估无机盐的残留量，那么可以在成盐之前的中间体检测炽灼残渣，以证明成品中的无机盐符合规范的要求。

6.基因毒性杂质

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合成过程中用到的或产生的疑似基因毒性杂质的残留，如果根据化学性质和合成工艺可以判断风险极低，可以不定入检测项；否则应根据相应指导原则研究（如《ICHM7》）在API中的残留，可以在某个中间体中研究其是否符合规范的限度要求，如不符合，应结合工艺优化过程研究并确定一个API合格的中间体允许的限度值。

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7.其他

如粒径、晶型、含量等检测项目，应根据上文的思路确定是否需要定入质量标准。需要明确的是，哪些特殊指标需要被关注，应该是由合成的同事基于对合成工艺的了解提出。

如何确定限度

请参见我之前发表的《起始物料质量标准》。

作者介绍：占小兵，2004年毕业于江西医学院药学系（现南昌大学药学院），多年从事药物研发的分析工作，现就职于上海博志研新药物技术有限公司分析部。

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起始物料质量标准

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