2017年8月29日-9月4日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

2017年8月29日-9月4日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

【国际医药最新动态】

1、2017年FDA批准的首仿药大盘点

沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心

前言“

首仿药（First generics），是指FDA首次批准允许上市的仿制药。FDA考虑到首仿药对公众健康具有重要意义，因此，一般会对首仿药进行优先审评。另外，为了鼓励制药企业积极研发首仿药，《药品价格竞争和专利期恢复法》（又称“Hatch-Waxman法案”），规定第一个向FDA递交ANDA，并含有paragraph IV certification，即证明未侵犯专利权或专利无效证明，如果专利挑战成功，FDA将授予180天的市场独占期。”

知识链接“

FDA提出ANDA申请市场独占期的具体规定:

（1）只有第一个提出完整ANDA申请和paragraph IV certification（PIV）的申请者给予180天市场独占期；

（2）FDA对未受到专利所有者或NDA申请人起诉的第一个ANDA申请者给予180天市场独占期；

（3）如果多个申请人同一天提出ANDA申请，都可以获得180天市场独占期；

（4）药品的每个规格分别给予市场独占期；

（5）2003年《处方药与医疗保险促进法》（Prescription Drug and Medicare Improvement Act）规定了5种丧失180天独占期的情况，包括第一个申请人未能在规定时间内上市；第一个申请人撤消申请、补充申请或撤回不侵权证明（PIV）；在一段规定时间内未获得暂时性批准；违反《反托拉斯法》（Anti-trust laws）的协议；专利不侵权证明中列入的专利全部过期[1]。”

截止8月2日，2017年FDA共批准了46个首仿药。其中有17个仿制药成功通过专利挑战，获得180天的市场独占期。

                               
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仿制药企业通过专利挑战并取得美国首仿药资格上市，不仅仅可为企业赢得巨额利润，也通过技术和资金的积累，为企业下一步新药研发创新提供重要的支撑与保障。因此，在当今医药市场多方博弈的竞争格局中，我国医药企业在美国提交ANDA申请，开展仿制药专利挑战，争取180天独占期，获得与跨国药业巨头竞争的主动权。

2017年8月21日，华海药业的帕罗西汀胶囊正式获得ANDA文号（207188）。这是国内第一个PIV专利挑战成功的仿制药。此次，帕罗西汀胶囊批准的适应症为治疗与绝经相关的中度至重度血管舒缩症状（VMS）。帕罗西汀胶囊由Noven研发，于2013年被FDA批准在美国上市。当前，美国境内仅有专利产品在市场上销售。该产品亦未在国内上市。2016年帕罗西汀胶囊美国市场销售额约2500 万美元[2]。

此次，帕罗西汀胶囊获得美国 FDA 批准文号标志着华海药业在首仿药和挑战专利产品领域的业务稳步推进，同时能够有效提升公司的核心竞争力。

参考文献：

[1] 董丽,杨悦.美国药品专利期延长与市场独占期规定研究[J].中国医药导刊,2006,(05):391-392+384.

[1] 华海药业.浙江华海药业股份有限公司关于制剂产品帕罗西汀胶囊获得美国FDA批准文号的公告[EB/OL]. [2017-08-27]. http://med.sina.com/article_detail_103_2_32121.html.

2、吉利德119亿美元收购Kite，获得CAR-T产品KTE-C19

8月28日，Gilead/Kite制药联合宣布，双方董事会已就Gilead每股180美元全现金收购Kite达成一致，这笔交易的总金额大约为119亿美元，有望在2017年第4季度完成。

Kite是开发CAR-T（嵌合抗原受体T细胞疗法）的领军企业，其CAR-T疗法axicabtagene ciloleucel（KTE-C19）目前正处于FDA审评阶段，PDUFA预定审批期限是2017年11月29日，有望成为FDA批准的第一个治疗非霍奇金淋巴瘤（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、转化型滤泡性淋巴瘤、原发纵隔B细胞淋巴瘤）的CAR-T产品。

诺华CTL-019于7月12日获得FDA肿瘤药物咨询委员会专家一致推荐批准，将会是FDA批准的第一个CAR-T产品，不过CTL-109的适应症是复发或难治性儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病（ALL）。Kite是第一家向欧盟递交CAR-T产品上市申请的公司，而且获得了加速审批资格。。

吉利德目前面临三大问题，丙肝产品销售额萎缩，艾滋病业务遭遇GSK强烈挑战，管线产品储备不足。根据2017H1财报，Gilead账上躺着360亿美元的现金。行业分析人也为Gilead预想了很多并购对象。

吉利德CEO John Milligan在就2017Q2季报回应投资人提问时称：“Gilead未来可能面临的竞争有很多属于未知，比如AbbVie如何给自己的新产品定价，如何与保险商和其他付费者签订协议……不过我们对自身的HIV和HCV业务仍充满信心。我们也在非常非常积极地评估潜在交易的可能性，一旦有合适的交易对象，我们就会迅速推进交易落地”。如今Gilead大手笔并购Kite几乎是复制了2011年收购Pharmasset的交易，获得了都是具有里程碑意义的革命性产品。

3、美国FDA授予罗氏抗癌药Gazyva一线治疗滤泡性淋巴瘤（FL）的优先审查资格

2017年8月29日讯 / --瑞士制药巨头罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理靶向抗癌药Gazyva（obinutuzumab）的补充生物制品许可（sBLA），同时授予了优先审查资格。此次sBLA，寻求批准Gazyva联合化疗治疗后紧接着Gazyva单药治疗，作为一种新的治疗方案，用于既往未接受治疗（初治）的滤泡性淋巴瘤（FL）患者。此前，FDA已于2016年初批准该方案用于FL的二线治疗，具体为：对罗氏已上市重磅抗癌药美罗华（品牌名：MabThera/Rituxan，通用名：rituximab，利妥昔单抗）或含美罗华方案治疗无缓解、或接受此类方案治疗期间或治疗后6个月内病情进展的FL患者。

FL是一种最常见类型的惰性（生长缓慢）非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占所有NHL病例的五分之一。FL被认为是不治之症，大多数患者会经历反复复发，而且病情每复发一次，就变得更加难以治疗，因此该领域存在着远未满足的巨大医疗需求。Gazyva联合化疗将提供一种新的治疗方案，可用于初治或病情复发的FL患者，能显著降低疾病进展或死亡风险。

此次sBLA的提交，是基于一项关键性III期临床研究（GALLIUM）的积极顶线数据。该研究是一项开放标签、多中心、随机、双组、头对头比较研究，入组了1401例既往未接受治疗（初治）的惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者，其中1202例FL患者。研究中，调查了Gazyva/Gazyvaro联合化疗治疗后紧接着Gazyva/Gazyvaro单药维持治疗2年作为一种新的用药方案，与MabThera/Rituxan联合化疗治疗后紧接着MabThera/Rituxan单药维持治疗2年的用药方案进行了直接对比。该研究中的化疗包括CHOP、CVP和苯达莫司汀。

来自1202例FL患者的数据显示，中位随访41.1个月时，与MabThera/Rituxan方案相比，Gazyva/Gazyvaro方案使疾病进展或死亡风险显著降低32%（HR=0.68，95%CI:0.54-0.87，p=0.0016），2个治疗组的中位无进展生存期（PFS）均未达到。该研究中，Gazyva/Gazyvaro和MabThera/Rituxan治疗相关不良事件与以往研究一致。

在临床上，MabThera/Rituxan是目前用于初治滤泡性淋巴瘤的标准护理药物，GALLIUM研究是首个也是唯一一个证实Gazyva/Gazyvaro方案相比MabThera/Rituxan方案显著延长无进展生存期（PFS）的III期临床研究，同时也是Gazyva/Gazyvaro治疗血液系统恶性肿瘤方面第三个获得阳性结果的III期研究。之前，Gazyva/Gazyvaro联合化疗一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的III期研究CLL11以及Gazyva/Gazyvaro联合化疗用于MabThera/Rituxan方案治疗期间或治疗后6个月内病情进展的滤泡性淋巴瘤的III期临床研究GADOLIN也达到了主要终点。

obinutuzumab又名GA101，是首个糖基化的II型抗CD20单克隆抗体，靶向B细胞表面的CD20分子，能够直接诱导B细胞死亡。obinutuzumab旨在增强抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）及直接的细胞死亡诱导作用。obinutuzumab在美国的品牌名为Gazyva，在欧洲的品牌名为Gazyvaro。

4、赛诺菲$7.5亿收购Protein Sciences 获得创新性四价流感疫苗

法国制药巨头赛诺菲（Sanofi）近日宣布，已经完成对私人疫苗生物技术公司Protein Sciences的收购。此次收购交易价7.5亿美元，包括一笔6.5亿美元的预付款，在达到特定里程碑后还将支付总额达1亿美元的里程碑款项。赛诺菲表示，此次收购已满足交易结束所需的所有条件，并获得了美国联邦贸易委员会（FTC）的批准。

Protein Sciences公司位于美国美国康涅狄格州南部城市梅里登，专注于开发挽救生命的疫苗生物制剂，该公司已开发出了杆状病毒表达系统技术（B.E.S.T）平台，用于重组蛋白的生产。通过此次收购，赛诺菲旗下疫苗全球业务单元赛诺菲巴斯德（Sanofi Pasteur）的流感疫苗组合资产中新增了一款很有潜力的疫苗产品——Flublok Quadrivalent，这是一款基于B.E.S.T平台开发并商业化的创新性的四价流感疫苗（QIV），于2016年10月获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，适用于18岁及以上成人的主动免疫，预防季节性流感。值得一提的是，Flublok Quadrivalent也是FDA批准的唯一一款基于重组蛋白技术的流感疫苗。

赛诺菲执行副总裁兼赛诺菲巴斯德业务主管David Loew表示，该公司非常欢迎Protein Sciences公司有才华的员工和相关资产并入赛诺菲巴斯德。四价流感疫苗Flublok Quadrivalent将代表一个非常有吸引力的机会，来补充赛诺菲巴斯德的流感疫苗产品组合。此次收购，非常符合赛诺菲巴斯德积极探索非蛋源性（egg-based）流感疫苗生产技术的战略举措，同时也与该公司致力于扩大在呼吸道疫苗市场存在的战略野心相一致；事实上，就在最近，赛诺菲巴斯德已达成了一项研究合作，开发一种实验性呼吸道合胞病毒（RSV）单克隆抗体。

David Loew表示，老年人发生严重流感及相关并发症的风险非常高。而最近公布的一项临床研究显示，在50岁及以上老年人群中，与接受一种四价灭活流感疫苗的受试组相比，接受Flublok Quadrivalent的受试组感染流感的风险显著降低了30%，这一结果非常激动人心。安全性方面，Flublok Quadrivalent最常见的副作用是注射部位疼痛和压痛，同时可可能发生头痛、疲劳或肌肉酸痛。（新浪医药编译/newborn）

5、Tivozanib一波三折终获欧盟批准 能赢得FDA欢心吗？

8月28日，欧洲药品管理局批准了Tivozanib的上市申请，用于一线治疗成人肾细胞癌（RCC），商品名为Fotivda。Tivozanib是一种每日口服一次的血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，主要通过抑制血管生成抑制肿瘤的生长。

辗转上市路，一把辛酸泪

这是一个悲伤的故事。早在2006年左右，Aevo公司就启动了Tivozanib的研发历程。2013年，FDA以临床试验设计不可接受等理由拒绝了Tivozanib的上市申请，并要求Aevo重新在美国开展Ⅲ期临床试验。消息一出，Aevo公司股价应声暴跌，伴随而来的还有过半员工被裁的后果。

屋漏偏逢连夜雨，2013年Tivozanib对标罗氏Avastin（贝伐珠单抗）治疗结直肠癌患者的一项试验未能获得预期结果；2014年初，Tivazanib用于治疗乳腺癌的临床试验再次遭遇失败。接连重挫也使得Aevo公司先前的合作伙伴百健和安斯泰来先后与之分道扬镳。

此后，Aevo公司一直处于煎熬期，直到2015年8月，诺华就Aevo公司旗下一款生长分化因子-15（GDF-15）单抗达成了合作协议，1500万美元的预付款正如久旱中的甘霖，这也是持续困境中的Aevo公司鲜有的一抹亮色。4个月之后，新的合作伙伴EUSA制药加入，双方达成了Tivozanib的合作协议。EUSA制药从Aevo公司手中获得了该药物的研发和销售授权，旨在将其开发成为治疗RCC的一线药物。2017年6月，付出终于有了结果——Tivozanib获得了欧盟人用药品委员会（CHMP）支持批准的意见。

此次，欧盟正式批准Tivozanib用于RCC一线治疗主要是基于TIVO-1试验的结果，该试验结果显示，Tivozanib较拜耳Sorafenib（索拉非尼）不良反应的发生风险更低。

RCC药物市场：拥挤的VEGF抑制剂

RCC是泌尿系统中恶性度较高的肿瘤，也是最常见的难治性恶性肿瘤之一，占肾恶性肿瘤的80%~90%。分子靶向药物的出现使得RCC的治疗变得更加具有针对性，并且让早期肾癌的治疗也成为可能。对于转移性RCC，VEGF是治疗的有效靶点，这类肿瘤对VEGF抑制剂的应答较好。

到目前为止，FDA已经批准了5款可用于RCC的VEGF抑制剂，这一细分领域已经显得分外拥挤。不仅如此，这些已上市的VEGF抑制剂在疗效与安全性方面似乎并没有显著性的差别。同时，由于这些分子靶向药物多是细胞生长抑制剂而非细胞毒药物，临床考察中多以无进展生存期（PFS）作为研究终点，而对患者总生存期（OS）的改善并不明显。

目前，患者对于此类药物的治疗获益已经进入了一个平台期，VEGF抑制剂用于RCC似乎难以再有有大的突破。从这个角度考虑，无显著性临床优势的同类VEGF抑制剂类药物难以获得FDA的批准也是意料之中。

FDA批准上市的VEGF抑制剂类RCC治疗药物

                               
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数据会说话

一直以来，开发者对Tivozanib的定位是优化过的VEGF受体抑制剂，即所谓的一种具有选择性、效果强大且半衰期长的VEGF抑制剂，可以阻断三种VEGF受体的功能，在发挥抑制作用的同时还可以避免对正常组织的损伤，寻求在最小剂量下发挥最大的效果。

然而，无论是宣称中的Tivozanib更高的安全性，还是在同类VEGF抑制剂产品中Tivozanib提高患者OS的差别化优势，这些都需要足够强有力的临床数据的证实。至少从目前仅有的结果来看，还没有充足的数据证明Tivozanib具有这些优势。

8月中旬，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布的草案就拒绝推荐Tivozanib作为晚期RCC患者的一线治疗。拒绝的理由主要是Tivozanib在提高患者OS的证据上还存在着很大的不确定性；另外，目前尚没有Tivozanib与RCC一线用药Sunitinib（舒尼替尼）或Pazopanib（帕唑帕尼）的对比研究数据，Tivozanib的比较性优势无从证实。

重振旗鼓 再战美国市场

6月，Aevo公司通过两次融资获得了1400万美元的资金，在本年度的第二个季度结束时，AVEO公司大约拥有4000万美元的现金，预计这些资本储备可以维持公司运转到2018年底。

据悉，此次欧盟批准Tivozanib上市之后，Aevo公司意欲重启Tivozanib在美国市场的上市许可申请。值得一提的是，Tivozanib关键性的Tivo-3试验预计将于2018年获得结果，同时BMS公司已经成为Aevo公司新的合作伙伴，双方就Tivozanib与PD-1抑制剂Opdivo联合用于治疗晚期RCC达成了一致，试验已经在位于巴黎的古斯塔夫·鲁西研究所（Gustave Roussy）展开。

未来，Tivozanib的命运究竟是可以逆袭成名呢，还是继续走悲情路线？大家可以继续关注。

7、重磅新药「伊布替尼」在中国获批上市

8月30日，杨森公司宣布CFDA批准伊布替尼胶囊，用于单药治疗既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤患者。

伊布替尼是全球第一个上市的BTK抑制剂，由强生和Pharmacyclics合作开发，最早是于2013/11/13获得FDA批准上市，上市之后销售额突飞猛进，由此也引起了AbbVie的巨大兴趣。AbbVie于2015年3月斥资210亿美元重金收购了Pharmacyclics，获得了伊布替尼的美国市场商业权利。强生则拥有伊布替尼在全球其他国家的商业权利。2016年强生和AbbVie合计销售收入30.83亿元，2017上半年，强生和AbbVie合计销售收入20.36亿美元。

强生最早于2013/9/6（CDE承办时间）在中国提交了伊布替尼的注册申请，2016/11/7提交了生产申请，2016/12/2获得以“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势”的理由被CDE纳入优先审评，2017/8/28获得CFDA颁发的生产批件。伊布替尼在中国上市申请的整个审评周期大约10个月，最终上市时间比美国晚了大约4年。

ASH2016大会上曾公布过伊布替尼的两项5年随访研究结果，均显示CLL/SLL患者越早使用伊布替尼，生存获益越大，依鲁替尼在中国获批上市是中国患者的福音。

强生之外，国内目前共有其他6家公司的BTK产品向CDE注册申报，且均已获批临床。特别是百济神州的BGB-3111，已经推进到了III期阶段。国内外在研的BTK抑制剂信息如下：

国内申报注册的BTK抑制剂

                               
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国外开发的BTK抑制剂

                               
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8、
FDA批准首个CAR-T药物Kymriah


【国内医药快讯】

1、复方丹参滴丸申报 FDA 新药上市最新进展：需补充验证性临床试验


天士力 8 月 30 日发布公告，称公司于 2016 年 12 月底发布《关于复方丹参滴丸美国 FDA 国际多中心Ⅲ期临床试验结果的公告》后，按照 FDA 的会议要求，进行了后续的材料递交等相关工作，并于近期在美国 FDA 总部就复方丹参滴丸（美国 FDA 研究申报代码 - T89）新药申报可行性的议题与 FDA 召开了会议。


天士力与 FDA 讨论了 T89 治疗慢性稳定性心绞痛作用机理及国际多中心Ⅲ期临床研究 T89-07-CAESA 试验的结果，介绍了全球多个国家和地区临床中心研究者和病人报告的临床获益情况、T89 的巨大市场需求和临床价值，同时，与 FDA 共同探讨了早日审批 T89 上市的可行性。会议形成主要结论如下：FDA 肯定了 T89-07-CAESA 临床试验的价值，指出试验第六周时 T89 的高、低剂量治疗组相对安慰剂组和三七组对提高平板运动时间在 p <0.05 统计学水平上具有显著意义，临床试验实际统计结果 p 值为 0.02，而且运动时间提高的趋势和速率的临床意义显著。FDA 同意在递交新药申请（NDA）前，可公开发表本试验结果。第四周的点对点比较结果统计学临界显著，临床试验实际统计结果 p 值为 0.06，未达到Ⅲ期临床方案中规定的在第四周首要观察终点时间统计学显著的要求。【注：因为Ⅱ期临床试验第四周的点对点比较结果统计学意义显著（p<0.05），所以Ⅲ期临床方案设定了第四周为首要观察终点时间。】美国 FDA 新药申报需两个临床试验同时满足 p <0.05。公司在已完成的Ⅲ期临床试验的基础上，需要一个再次验证六周统计显著的临床试验，用于满足新药申请。会议中公司提出了这个验证性试验的方案，FDA 表示愿意与公司继续进行讨论，共同确定试验方案。公司还向 FDA 介绍了 T89 两项新适应症（急性高原性反应、糖尿病视网膜病变）的作用机理研究和国内临床试验的结果，探讨了新适应症申报次序和路径。FDA 心肾部官员表示在申报心血管适应症的 NDA 之前，公司可以提交现有资料到 FDA 的其他评审部门，用于满足新适应症的药政评审需求。复方丹参滴丸是全球首例申报美国 FDA 新药上市的复方中药，具有众多前沿性和原创性，是一个长期系统工程，受到技术、审批、政策等多方面因素的影响。




2、10年催生28个一类新药，我国“重大新药创制”进入冲刺阶段

规模以上医药工业增加值同比增长11.3%，增速较上年同期提高1个百分点，高于全国工业整体增速4.4个百分点，位居工业全行业前列……工信部8月24日发布的2017年上半年医药工业运行数据，显示了我国医药产业的蓬勃发展，也凸显新药专项的实施效果。


10年催生28个一类新药


“中国老百姓为什么看病贵，原因就在于我国95%的专利药、95%的医疗设备被国外公司垄断。”提及新药创制的重要性，专项办主任、国家卫生计生委科教司司长秦怀金曾这样感叹。但新药专项实施10年来，情况正在逐步改善。


“10年来，新药专项共部署项目(课题)1641项，投入中央财政资金143亿元，新药专项支持的94个品种获得新药证书，其中28个为首次上市的一类新药。”国家卫生计生委副主任曾益新近日公布了新药专项实施以来取得的成绩：自2008年实施以来，新药专项在促进创新药研发与医药产业跨越式发展、填补国家战略空白方面成绩斐然，催生的一类新药数量是专项实施前的5倍。这些新药在恶性肿瘤、重大病毒感染性疾病、自身免疫性疾病等10类重大疾病治疗领域有着填补临床空白、实现进口替代的作用，缓解了群众看病贵、用药难问题。


贝达药业研发上市的盐酸埃克替尼(凯美纳)，是新药专项支持的最为人乐道的产品之一。它是我国首个拥有自主知识产权的肺癌小分子靶向抗癌药，打破了国外药品在此领域的垄断，迫使进口药在专利到期前提早降价。凯美纳获批为EGFR突变阳性肺小细胞癌(NSCLC)的一线治疗用药后，将患者的日治疗费用从550元左右降到了390元。中国医药创新促进会“重大新药创制”科技重大专项绩效评估报告显示，在评估期内，凯美纳反超进口药特罗凯和易瑞沙，在NSCLC治疗药物市场以38.79%的市场份额雄踞榜首;截至2015年底，凯美纳的累计销售额达到24.58亿元。而据贝达药业最新数据，2016年凯美纳实现营收10.35亿元，销量同比增长31.46%。


新药专项支持的生物药在治疗领域均有突破，其中翘楚EV71型灭活疫苗于2015年底在我国获批、全球首发。临床试验证明，EV71型灭活疫苗对受试者的保护率达到97.3%，能有效降低手足口病的发病率和病死率，是国产疫苗由“中国制造”向“中国创造”转变的里程碑式产品。北京市疾控中心副主任庞星火表示，得益于该疫苗的使用，今年上半年，北京市共报告手足口病病例4652例，较去年同期下降55.77%，无死亡病例报告。


新药专项也改善了老百姓用药贵状况。深圳微芯的西达本胺(爱普沙)是全球首个治疗外周T细胞淋巴瘤的口服药物，其上市后的价格仅为国外同类药物月治疗费用的1/10；恒瑞医药研发的甲磺酸阿帕替尼(艾坦)，是全球首个治疗晚期胃癌的小分子抗血管生成靶向药物，上市后的价格仅为国外同类药物的1/5；中国医学科学院医学生物学研究所研制的Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗埃必维，打破了发达国家对脊髓灰质炎灭活疫苗的生产技术垄断，迫使进口野毒Salk株脊髓灰质炎灭活疫苗在我国的销售价格从每剂198元降至40元以下。此外，新药专项支持的恩替卡韦、伊马替尼等产品，均实现了进口替代。


“我国已有16个制剂品种在欧美等发达经济体上市，拉莫三嗪控释片在美国市场份额超过60%，乙脑减毒活疫苗进入了联合国采购清单。” 曾益新亮出新药专项的国际“战绩”。


协同创新疏通研发渠道


圆梦诺贝尔奖的青蒿素，是我国上世纪多部门成功合作的典范。新药专项延续了青蒿素的研发经验。“政策协调在新药研发中的作用不可忽视。”专项办负责人说，新药专项实施以来，专项办与国家食品药品监管总局(CFDA)、国家发展改革委以及人社部等多部门协调，为新药专项支持产品快速上市疏通渠道。


2016年2月，CFDA发布《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》，优先审评制度正式落地。截至今年7月，已有200余种药品进入优先审评审批程序，一批创新药和临床急需药借此加速上市。事实上，在此之前，专项办和CFDA便为新药专项中的创新药和临床急需药打造了优先审评通道。“经专家评审推荐，我们协调开通优先审评通道，对专项支持的创新性强、临床急需药品开展优先审评，凯美纳就是首个通过此通道获批的新药。”上述负责人说。在药品审评审批改革之后，这一通道直接并入“绿色通道”，新药专项的支持成为药品准入的条件之一，“基本每年都有新药出来，今年杭州歌礼仿制的丙肝治疗药物丹诺瑞韦和南京前沿的长效抗艾滋病药物已进入‘绿色通道’，有望今年上市。”


此外，CFDA还为新药研发与国际接轨创造良好条件。如发文鼓励境外未上市新药在境内外同步开展临床试验，缩短新药境内外上市时间;有条件加入国际人用药品注册技术协会(ICH)，中国制药行业将实施国际最高标准。新药专项技术总师、中国工程院院士桑国卫说：“中国药企与外企站在了同一起跑线上。”


新药进入招标采购，也彰显了多部门的支持。在公立医疗机构药品集中招标采购中，获得新药专项支持被列入技术加分项，在各省招标采购文件中均有体现。得益于新药专项的推进，在2017版医保目录中，从2008年到2014年新药专项支持的上市新药都拿到了入场券，而在此之前，国家卫生计生委管理的新农合已纳入专项支持的创新产品。目前，专项办正着力推进新药专项支持产品进入基药目录。相关人员表示：“进入基药目录的前提是药价降到合理的范畴，而创新药价格相对较高，这一过程可能需要一段时间。但如果能够进入，对于新药专项支持产品的市场推广和销售将起到巨大的激励作用。”


此外，专项办还与国家卫生计生委及地方政府协调，推动新药专项支持的产品扩大产能。如借助国家对生物产业等战略性新兴产业的扶持政策，国家发展改革委对部分新药专项承担企业进行扶持补贴。Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗便是受益项目之一，相关企业不仅得到了8000万元的资金扶持，而且获得了低息贷款，得以扩大产能，保证疫苗供应。


在专利法的修订中，相关部门也积极为创新药争取权益，努力为企业争取良好的政策环境。“一方面，我们希望能在修订的法案和后续执行细则中加强药品专利保护，以此鼓励大家的创新积极性;另一方面，我们希望在专利法中增添新药抢仿、专利池等制度设计，以便于我国企业在与外国药企接触时，能合理利用法律武器和贸易规则，进行谈判与合作。” 专项办负责人传达出创新药物研发和仿制药生产企业的共同诉求。


明年或是专项支持力度“最强年”


日前印发的《重大新药创制科技重大专项2018年度课题申报指南》称，“2018年是专项‘十三五’期间的重要时段”，将“遴选优秀项目，查缺补漏、完善布局，同时立足长远，进行前瞻性部署”。这意味着新药专项已经进入冲刺阶段。


“接下来的几年，无论从项目申报、评审还是管理，我们都会比以前更加规范和高效。”上述负责人介绍，专项办正在多举措提升服务质量。从管理体制上，专项办正配合科技体制改革，优化重大专项的管理体制，从管理上响应国务院“放管服”号召，积极与国际接轨。据了解，专项办将逐渐缩短重大专项的管理体制层级，在明晰各层级职责的同时，实行决策、执行、监督分离的管理办法。“我们将一方面跟上游的科技部、财政部、国家发展改革委三部门衔接，进行战略规划，确定优先支持的研究方向并进行政策保障；另一方面，将对下游项目管理专业机构国家卫生计生委医药卫生科技发展研究中心进行业务指导，规范项目的申报、评选和验收工作;而对终端的课题承担单位，我们将加速从科研管理向创新服务转变，为科研人员和企业创造更好的内外部环境，从资金支持和政策保障上入手，让他们能更安心地做研发，加快成果产出。”该负责人说。


据介绍，为把财政支持用在“刀刃”上，专项办正在委托第三方对医药产业创新能力进行评估，试图建立国家新药创新能力评估体系。这个体系将进行横向和纵向比较，在横向与欧美日等研发强国比较，并通过纵览我国创新研发历史进程，定位我国目前新药创新能力所处的位置。“希望通过评估，查找我国在新药研发能力上的短板，明确重大专项应该重点支持哪些领域、哪些单位、哪些阶段，据此研究制定相关政策。”该负责人认为，这将有利于为牵头组织部门决策提供精准服务。


2018年无疑也是企业申报新药专项的最好时期。曾益新要求，“我们必须抓住今明两年任务部署的窗口期，严格依据国务院批准的‘十三五’专项实施计划，进一步聚焦2020年预期重大标志性成果。” 据了解，2017年和2018年是新药专项“十三五”任务部署的重要阶段。而在此之前，由于国家重大专项管理体制整体改革进程的调整和新药专项本身的计划部署，新药专项“十三五”的部署略有收缩。“‘十三五’的任务进程有点慢，但实际上我们在‘十三五’阶段的支持力度和资金投入是最大的。”专项办负责人介绍，2016年是对“十二五”期间项目的补充，部署的课题相对较少，2017年的项目目前尚未完成立项工作，2018年的项目理论上应该在2017年底确定，而2019年专项办将要开始对项目成果进行梳理和验收。据此他认为，中间的2018年在获取支持力度上“或是2020年前最大的一批了”。而曾益新近日透露，在新药专项方面，中央财政2018的投入将达到50亿元——这一数额已超过此前几年累计投入的1/3。


近日，2018年“重大新药创制”科技重大专项开始申报。申报指南明确，“十三五”期间要聚焦重点领域，实施重大项目，实现“突”的跨越。新药专项实施管理办公室负责人提醒企业：“2018年可能是专项支持力度最大的一年，申报单位要抓住机遇冲刺。”






3、中成药走进欧美：国际审评思路分析及获批品种经验


     板蓝根颗粒终于拿到了英国市场的“入场券”。近日，香雪制药全资子公司香雪剑桥中药国际研究中心（以下简称“香雪剑桥”）收到英国药品和健康产品管理局（以下简称“MHRA”）的通知。


　　一直以来，中药能否以药品身份获欧美主流医药市场准入是国内药企关注的焦点。香雪剑桥向MHRA递交的用于缓解感冒及流感的板蓝根产品注册申请获得审评批准，成为首家按照欧盟指令要求申报中成药的中国药企，这也是中国中药国际化发展的里程碑事件。

　　业内普遍认为，一旦欧美注册成功，将为中药进入国际市场打开方便之门，并对于日后在欧美乃至全球市场销售产生积极和深远的影响。

　　国际化进程关卡多

　　但注册并非易事。欧盟于2004年颁布的《传统植物药注册程序指令》为中药以治疗药品身份进入欧盟药品市场提供了法律依据，也为中药进入欧洲主流植物药市场和欧洲药品分销渠道提供了可能。

　　该指令为当时正在欧盟使用的草药设定了销售过渡期，规定所有在欧盟市场销售的中成药都必须在此期间按照新法规完成注册，并得到上市许可，否则将不允许销售。在《指令》生效前，欧盟市场的中成药大多以食品、保健品或植物药原料的形式流通。在此后几年里，欧盟植物草药注册数量逐年递增。但由于注册难度较高、周期较长且注册费用不菲，我国药企拿到注册批文的品种寥寥。

　　在接受《医药经济报》记者采访时，香雪制药方面表示，英国从2011年开始实施欧盟规定，中成药产品必须要拿到产品的注册执照才能上市，没有注册执照的中成药库存销完、保质期结束后不能再进货。2013年，英国药品及保健品管理署宣布，为了进一步帮助人们购买和使用安全的草药制品，从2014年4月30日起全面禁售未注册的草药制品。

　　在企业看来，欧盟申报存在的难点是“使用时限证据不足”。天士力国际营销控股有限公司总经理戴标此前对《医药经济报》记者介绍，欧盟指令规定，申请简化注册的植物药产品必须“具有30年的使用历史，其中包括在欧盟地区具有15年的使用历史”，大多数中药产品在欧洲的使用难以满足该项要求。

　　 “传统草药产品”的简单注册，免除了有效性、安全性的试验要求，审批时重点自然放在了质量标准。采访中，香雪制药技术支持总监康志英对《医药经济报》记者介绍到，申请注册须满足欧洲生产质量管理规范（欧盟GMP）的认可标准。“而欧盟的要求几乎是全世界最严的，企业的生产车间、设备等都需要进行改造，即使是硬件设备已经比较好的企业，由于在软件和其他管理层面的关注比较少，仅仅是对原有的管理系统进行改造花费也不少。”

　　对比欧盟注册，美国FDA的中药上市许可申请同样苛刻。“要经过临床前研究，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床后，才能获得认可。”中国中医药研究促进会的一位专家在接受媒体采访时表示，如果单纯从FDA的评审体系而言，它并不一定适合中医药。例如，FDA评审时要求药品化学成分清楚，并且成分、用量、疗效之间的关系明确，但一味中药中成分多且复杂，很难明确。

　　由于欧美注册成本相对较高，在回报率不确定的情况下，导致不少企业的观望情绪较浓。据总部设在英国的自然健康联盟估计，即便是欧盟制药企业，注册一种植物药的费用也需8万～12万英镑，约合86万～130万元人民币，这对销量较大的植物药产品来说尚可接受，但一些小企业恐怕要因此拒之门外。

　　尽管国际化道路漫长且艰难，但目前已有一些先锋品种打入国际市场。例如，地奥集团的地奥心血康胶囊通过荷兰审批注册，获得上市许可；天士力现代中药丹参胶囊获得欧盟植物药品注册批件，成功以药品身份进入欧洲市场。此外，上海和黄药业生产的胆宁片获得加拿大上市许可；上海现代中医药股份有限公司的扶正化瘀片、天士力的复方丹参滴丸、绿叶制药的血脂康等已在美国FDA申请注册认证，我国现已有4种中药获得FDA批准开展Ⅲ期临床研究。

　　审评重视安全和疗效

　　 “中药注册的核心问题是安全、有效、质量可控，特别是强调有效性证据。企业应从单味药或小复方入手。此外，熟悉法规、密切沟通、阶段性总结，都是必不可少的重要环节。”中国科学院上海药物研究所的一位权威专家如是建议。

　　在《医药经济报》记者的采访中，康志英也分享了注册方面的一些细节，并就如何顺利通过其中的“关卡”划了重点。

　　按照要求，中药注册需递交产品特性概要、药学试验研究报告、质量研究报告、15年欧盟使用证据证明、医生应用证明、产品安全性证明等相关申报资料。药材等原辅材料来源与质量控制、中间产品到成品的质量控制水平尤为关注。欧洲在中药植物的种植环境、提取流程等方面都有十分严格的要求，有一套非常缜密的管理法规。而中药目前的一些试验方法、检验数据等在很大程度上也还得不到对方的认可。

　　具体来看，在药材应用上，最好是GAP基地药材，且需提供重金属测试、农残测试、标记物或有效成分含量测定等报告。审评专家在审评时会海量搜索关于该药材全球文献报道，如有类似毒理学或可能潜在的致毒致敏成分，都会提出疑问，申报方需补充研究资料证明产品的安全性。康志英介绍，在这个环节，香雪曾多次补充包括致甲状腺肿成分控制、水杨酸类成分控制及安全性评估等研究资料。同时，就药材种植过程中杂草成分控制，在板蓝根成品标准中设定了29项杂草控制PA项的含量测定指标，来控制终产品中的安全性。

　　在中间产品的控制上，也重点关注安全性指标，设定了包括溶剂残留与重金属控制、农残控制、微生物控制等100多项检测指标。而且所有的检验都需在获得官方认可的机构进行，即使是欧洲药典规定的方法，都需要做方法学验证，如农残。

　　在成品的质量控制上，增加有效成分含量控制指标，同时也增设安全性指标。

　　此外，审评专家非常关注产品毒理学研究内容及临床应用证据，尤其是遗传毒性，要求做体内的微核试验。另外，生殖毒性、基因毒性等都需要提供试验资料，且试验需在英国MHRA认可的机构开展，国内GLP实验室的数据只能供参考。

　　 “英国注册从材料的申报，到审查审评，补充资料上会答辩，过程非常严谨。”不过，康志英亦表示，“MHRA在审评过程中的沟通机制较好，提出来的疑问会整理成册发送给申报方，并设定一个当场答辩的时间与机会，有些问题申报方可以当场申诉答辩，经认可后可不需再补充研究资料。”

　　市场表现仍可圈点

　　一直以来，中药类产品中出口量和出口额最大的为提取物，中成药占比不高。记者从中国医药保健品进出口商会了解到，2016年中药类产品包括中药材及饮片、中成药、提取物和保健品的出口均陷入负增长，出口量和出口额“双降”，其中中成药出口额2.25亿美元，同比下降13.94%。“预计今年中成药出口额会达到2.5亿美元。”中国医保商会中药部主任于志斌告诉《医药经济报》记者。

　　在业内人士看来，国际市场特别是欧洲植物药市场规模较大，在欧盟获得注册表面是药品身份的认可，而背后是潜在的巨大市场。实际上，对比受市场追捧且口碑极佳的的汉方药，中成药在国际市场的表现仍可圈点。

　　于志斌告诉记者，汉方药的目标销售市场主要在日本，很少出口，在国际市场上份额并不高。近年日本汉方药制剂出口额平均约3000万美元，中国中成药出口额2.5亿美元；日本国内市场份额约70亿人民币，中国国内中药产值约7000亿人民币。从现有数据来看，不论是国内销售额还是出口额，汉方药与中药不可等量齐观。

　　对于国内市场来说，制剂国际认证药品一直作为分组指标及加分指标，加分分值高，今后此类药品的优势将越来越明显。有市场人士表示，“国内制剂产品如果获得欧美发达国家的认证，则可能在招标时能够进入更高质量层次或者单独质量层次，将明显受益。”

　　另有行业人士指出，欧美的药品认证还被世界上许多国家和地区认可。如果已获得欧美国家的认证，对于申请其他国家的药品试验和认证，在简化手续和加速进度方面或有很大的帮助。






4、我国又一个新型脊髓灰质炎灭活疫苗产品诞生


继中国医学科学院医学生物学研究所的脊髓灰质炎灭活疫苗之后，我国企业自主研发了又一个新的脊髓灰质炎灭活疫苗产品。8月23日，国家食品药品监管总局批准了北京北生研生物制品有限公司(以下简称北生研公司)的Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗(以下简称IPV疫苗)生产注册申请。

脊髓灰质炎是一种病毒引起的极具感染性的疾病，主要影响幼童。病毒通过受污染的食物和水传播, 在肠道内繁殖，再侵袭神经系统。在少数情况下，该病可造成永久瘫痪。目前脊髓灰质炎只能通过免疫接种预防。上世纪60年代，全国推广口服脊髓灰质炎减毒活疫苗，这项工作起到巨大成效，2000年中国被世界卫生组织确认为无脊髓灰质炎的国家。世界卫生组织提出的《消灭脊髓灰质炎最后阶段战略计划(2013-2018)》(以下简称《战略计划》)的两个平行目标是消灭脊髓灰质炎野病毒和消灭疫苗衍生脊髓灰质炎。利用脊髓灰质炎灭活疫苗替代减毒活疫苗将成为全球消灭脊髓灰质炎的必由之举。

北生研公司的IPV疫苗系采用世界卫生组织提供的Sabin株脊髓灰质炎Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型毒株，分别接种于非洲绿猴肾传代细胞(Vero细胞)培养后收获病毒液，经浓缩、纯化和灭活后，按一定比例混合制成的三价液体疫苗。该疫苗适用于2月龄(含)以上儿童的免疫接种。

2014年6月，总局批准了本品的临床试验申请。2017年4月25日，总局启动特别审批程序，成立由药化注册司、药品审评中心、中国食品药品检定研究院、审核查验中心和北京市食品药品监管局组成的专门工作小组，建立相关部门和企业之间全天候沟通联络机制，将技术审评、现场检查、样品检验等环节由“串联”改为“并联”，实行临床试验数据核查、研制现场核查和技术审评同步，企业自检与中检院样品检验和标准复核同步，生产现场检查与药品生产质量规范(GMP)检查同步，允许企业滚动提交临床试验数据。除去北生研公司补充资料时间，总局从受理北生研公司IPV疫苗的生产注册申请到发给其药品批准文号和新药证书，仅仅历时35天。为指导帮助企业做好疫苗研发和注册申报工作，总局曾先后5次到中生集团和北生研公司进行实地调研，了解产品研发进展情况和企业存在的困难，现场解决各种政策和技术问题，为产品研发注册的顺利开展提供保证。

此次获批上市的IPV疫苗预计将于今年10月投放市场。该疫苗的上市将会有效缓解我国脊髓灰质炎灭活疫苗短缺的局面，为我国政府兑现向世界卫生组织的承诺、从根本上保证我国顺利执行《战略计划》，同时为我国计划免疫策略实施的安全性和独立性发挥重要作用，有效保护我国儿童的健康。




5、20省份公布医保目录调整方案 36个品种纳入报销范围


    20省份公布医保目录调整方案


　　记者初步统计，全国共有20个省区市对外公布了新版医保目录调整方案或执行国家版医保方案。


　　20个省区市中，山西、青海、宁夏、湖北、四川、贵州、海南、北京、湖南、陕西、吉林、山东等12个地区发布了增补调整方案；吉林、安徽、江苏、辽宁、河南、新疆、福建等7个地区中，除了福建完全执行目录外，其他6个地区均明确，在新版目录出来之前的空窗期，国家版目录与旧版目录共同执行。1个地区（广东）对医保增补相关问题进行了解答。


　　国家医保目录出台后，各省医保目录的增补是留给医药企业和患者的最大想象力。根据规定，各省调整权限为国家乙类药品数量的15%。业内人士表示，公布增补方案的省份，省级药品目录的调入一般重点考虑本省前版医保目录中已有品种，调出药品则主要考虑存在安全性问题、不适应临床需求、营养滋补性药品等。不过具体来看，各地在增补数量和思路上也有不同，如北京方案提出“本市现行2010年版药品目录报销范围中的药品品种原则上予以保留”。


　　此前进行的医保药品准入的国家谈判中，44个进入药价谈判的品种中有36个成功入围，8个出局。对此人社部规定，各省（区、市）社会保险主管部门不得将谈判成功药品调出医保目录，也不得调整限定支付范围。不过由于谈判结果公布前，部分省份已经出台医保目录增补方案或征求意见稿，因此谈判成功品种的执行结果在此后陆续公布。


　　吉林省公布的医保目录调整方案的正式版方案删除了此前征求意见稿中的“国家组织药品谈判时未与人社部谈判协商一致的药品不予考虑”一项，业内人士认为，这 意味着此次参与国家谈判失败的药品有望进入地方医保。不过，对于国家药价谈判未成功的8个品种，目前已经有青海、山西、海南、吉林、湖北五省明确在省级增 补时不予考虑，即没有和人社部谈判成功的药品，不列入地方增补名单。


　　与此同时，也有多省明确了药价谈判药品的医保支付标准。如河南省明确，包含36个国家谈判品种的新增乙类药品全部纳入河南医保，并确定了这36个品种的个 人自付比例为20%，这是全国第一个明确国家谈判药品自付比例的省份。近日，新疆也将国家谈判药品纳入医保支付范围，均按乙类药品支付。


　　新疆维吾尔自治区人民医院医保办副主任常青介绍，以治疗乳腺癌的曲妥珠单抗（赫赛汀）为例，以前，一支440毫克的曲妥珠单抗平均售价为24500元，乳 腺癌患者一个治疗周期至少需要注射14支，费用全部自付。该药品药价谈判成功并纳入医保后，确定的支付标准为7600元，一个治疗周期的费用由34.3万 余元降至10.6万余元，这10.6万余元还将按照一定的医保支付比例进行报销，如乌鲁木齐市职工医保乙类药品最高报销比例为90%，那么原来花34万余 元，现在患者只需花1万余元。


　　专家认为，新版药品目录体现了“补缺、选优、支持创新、鼓励竞争”的政策思路，对工伤保险用药、儿童药、创新药、重大疾病治疗用药和民族药给予重点考虑和 支持。新版药品目录明显扩大了基本医疗保险用药保障范围，提高了用药保障水平，有利于减轻广大参保人员目录外药品费用负担，有利于支持临床用药技术进步， 也有利于促进我国医药产业创新发展。


　　接受记者采访的专家表示，对医药企业而言，新版医保目录的调整无疑是一项重大政策动向。一些药企旗下的产品得以进入医保目录，在一定程度上 为药企带来利好。不过，近年来医保目录的扩容量巨大，但医保基金有限，目录不可能无限扩容，大量需要增补的药品与有限的调整名额之间的矛盾，是目前各地开 展目录调整工作的最大难处。


　　此外，医保目录动态调整下一步将成为现实。2017年版医保目录公布之前的三个目录版本分别于2000年、2004年和2009年调整发布。此次调整历时 8年，周期较长。对此，人社部相关负责人表示，下一步，一方面将抓紧开展谈判药品准入，指导各省（区、市）人社部门进行乙类药品调整；另一方面将着手研究 完善医保用药管理办法，建立常态化、动态化的医保用药准入机制，做好目录准入、支付标准、使用管理等环节的有机衔接，逐步实现医保用药的全流程管理，使保 障范围与临床用药实际、医药技术进步相适应，在为广大参保人员提供更好保障的同时，进一步发挥医疗保险支持创新、促进发展的作用。


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