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导 读 2017年9月17日上午,亦弘商学院第八期沙龙顺利举办。来自临床研究机构、CRO公司、国内外企业及研究院所等从事仿制药研发、注册及临床研究的二十余位专家与同行围绕“预BE试验作用及结果分析的科学考虑”,探讨了“预BE试验的目的、什么情况下需要做预BE试验、从预BE试验中能得到什么信息”三方面的问题。本次讨论主要针对口服固体制剂采用PK进行BE试验的情形。本期小编带您回顾第八期沙龙的精彩干货。 ; x/ [8 ]) @& ?0 M
总体来讲,研究者应基于对所研发药物处方工艺的把握度、体内吸收信息的了解程度等,判断BE试验的难易程度,进而决定是否需要开展预BE试验并确定预BE试验的目的。根据目的进行预BE试验的设计,分析试验结果是否达到了预BE试验的目的,为正式BE试验提供支持。
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预BE试验目的
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一般而言,研究者基于对所研发药物处方工艺的信心、体内吸收信息的了解程度、BE试验设计的把握度等,确定预BE的目的。预BE试验的目的主要包括:
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判断受试制剂处方工艺与参比制剂是否接近
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通过预BE试验了解受试制剂与参比制剂在体内吸收情况是否接近,从而判断是否需要调整受试制剂的处方工艺。
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估计受试制剂和参比制剂的变异程度 : k2 V$ W; T+ E2 W
影响药物变异程度的因素包括:化合物的因素、制剂的因素、以及试验本身的因素。通过预BE试验预估受试制剂和参比制剂的变异程度,从而为正式BE试验的样本量提供参考。
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优化试验方案设计 , p# J/ I! n2 H7 ]/ e0 i$ m
通过预BE试验确认采血点是否足够以及设置的合理性。 " J0 N- H* k) \7 X6 |& m: E
确认分析方法 8 w+ t1 X. d7 L1 t
通过预BE试验确认药物或代谢产物血样分析方法是否恰当,灵敏度是否满足要求等。对于内源性物质,体内吸收比较复杂,需要了解基线的变化情况,通过开展预试验对分析方法确认尤为重要。 . h/ w& Q/ ~9 a% {
什么情况下需要做预BE试验: v4 f" f8 p$ G
综合仿制药API的物理,化学和生物学性质、剂型(速释、缓控释)、制剂有无专利等判断BE试验的难易程度,决定是否需要开展预BE试验以及预BE试验需要解决哪些问题。一般情况下,以下情形开展预BE试验有利于为正式BE试验提供参考。
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口服速释制剂(不包括口崩片,口含片等) % \5 N5 V {) R" d
(1)大部分BCS4类,部分BCS2类; (2)大部分高变异药物; (3)窄治疗窗药物; (4)大部分胃肠道不稳定的药物。
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大部分口服缓控释制剂
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挑战制剂专利的药物
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挑战专利时,受试制剂在许多方面与参比制剂不同, 如晶形,粒径,辅料种类,工艺等。
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与参比制剂释放机理或处方或工艺不同的药物
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由于成本,设备,辅料等方面原因,受试制剂与参比制剂的释放机理或处方工艺会有所不同。对于此类药物来说,受试制剂与参比制剂的体内的释放及血药浓度的变异是不一样的。在进行BE试验设计时,受试制剂与参比制剂的变异都要考虑进去,且BE试验设计时以较大的变异来估计样本量。 + N9 B% l1 g$ y0 G$ I
内源性物质 $ [: V M1 P+ D# a) m6 r4 C
内源性物质本身比较复杂且变异程度很高,开展预BE试验主要了解受试制剂与参比制剂在体内的基线变化情况,以及对试验程序和操作进行确认,为正式BE试验打下基础。
$ E4 h. u! \! k; d0 r* \) X% e/ r 从预BE试验中得到的信息
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该部分结合实际预BE试验的结果数据进行讨论,通过预BE试验可以得到以下重要信息:
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