III期试验增加样本量会提升成功概率吗？

III期试验增加样本量会提升成功概率吗？(2014-05-12 18:17:43)
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标签： 杂谈

分类： 药物研发

中午收到《中国新药杂志》赠送的新药研发与审评专刊（2014年第8期），其中有大量药品审评中心的文章，包括多柔比星脂质体、低分子肝素钠、单抗、疫苗、纳米药物等方面，虽然不是正式的指导原则，也算是CFDA的建议，从事相关研发的可以看一看。

                               
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我在第894页找到了一段好玩的东西——基于II期数据的III期成功概率估计，是Roche和Pfizer的统计学专家写的，经过一系列的统计学计算，得出一个结论“III期试验增加样本量会提升成功概率”，这是真的吗？

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文中的案例是这样的，假设某抗癌药II期试验有60例PFS数据，计算后HR=0.65，95%置信区间为（0.39, 1.08）。以HR=0.65计算样本量，保证显著水平（α=0.05）和把握度（1-β=80%），III期需要172例PFS数据。然而真实HR并非0.65，95%的置信区间是0.39至1.08，如果真实HR=0.50，则172例样本量对应的把握度为95%；如果真实HR=0.80，则172例样本量对应的把握度为32%。

换句话说，如果II期试验新药组与对照组的差异够大（HR=0.50），那么III期用172例样本量的数据就能保证不会犯II类错误；如果II期试验新药组与对照组的差异不够大（HR=0.80），那么III期用172例样本量是不够的，很大概率错误地判断新药无效。

增加样本量可以减少犯II类错误的概率，保证企业不会错过一个本来有效的新药，也就是说保证试验的把握度，当然会小幅度增加试验成功率。但如果增加10%的成功率，需要增加一倍的样本量，企业会选择增加样本量还是增加一个项目呢？这就是统计学指导下的决策问题。

文中提到了贝叶斯统计（Bayesian statistics），这也是非常好玩的东西，经典统计学认为原假设H0与备择假设H1处于平等地位，贝叶斯统计认为H0与H1可能并不对等，于是引入先验概率。贝叶斯统计将试验前的信息纳入研究范围，但这种先验概率很可能是主观的，这也是经典统计学派所诟病的。（我之前的文章《Nature：统计学中的P值不代表错误几率》用到贝叶斯的先验概率，但没有指出。）

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Puma Biotechnology (NYSE: PBYI)公布neratinib治疗乳腺癌的I-SPY 2 试验（II期）时用的就是贝叶斯统计模型，用II期数据预测III期验证性试验的成功率。I-SPY 2 试验对比neratinib+紫杉醇和曲妥珠单抗+紫杉醇，得出的结论不是传统的生存期、应答率数据，而是在300例规模的III期试验中，neratinib+紫杉醇有72.5%的概率优于标准疗法。

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投资界对这贝叶斯统计数据表示认可，当日PBYI股票从46.21涨至77.70。我不是统计学家，不想去评论贝叶斯统计模型的好坏，但从一个非医药专业决策人的角度出发，贝叶斯统计数据确实比经典统计学数据更容易理解，直接给出了投资风险值。

附统计学基础知识

（1）α：I类错误的概率，拒绝了实际成立的H0，简单说就是新药组与对照组实际没有区别，但被错误地认为新药组优于对照组，犯I类错误会增加无谓的医疗支出，FDA将α限制为0.05。

（2）β：II类错误的概率，不拒绝实际不成立的H0，简单说就是新药组本来优于对照组，但被错误地认为新药组与对照组无差别，犯II类错误会错过本来有效的新药，企业设计试验时将β限制为0.1或0.2。

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