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中文翻译：阿栗博士 新药评审 & 特殊资格认定 2018年4月30日，欧洲药监局推荐Prolia上市用于糖皮质激素治疗引起的骨流失 2018年4月26日，艾伯维向FDA提交risankizumab的BLA申请用于治疗重度斑块状银屑病 2018年4月25日，FDA批准Jynarque用于延缓常染色体显性多囊肾病**患者的肾功能衰竭 2018年4月17日，FDA批准抗体偶联药物CAB-ROR2-ADC开展首次人体临床试验 2018年4月10日，FDA授予RP-5063孤儿药资格认定，用于治疗特发性肺纤维化 抗肿瘤药物 2018年4月30日，化合物WXFL-1024H251在乳腺癌和肺癌模型中显示有效 2018年4月27日，Orion Pharma的候选药物ODM-208开始为首次人体临床招募受试者 2018年4月25日，Arcus Biosciences发现结构新颖的5'-核苷酸酶抑制剂 2018年4月24日，新型PIM/PI3K抑制剂IBL-302对临床前肿瘤模型有效 2018年4月23日，Vanderbilt University发表新颖的WDR5/MLL1作用抑制剂 2018年4月19日，Cancer Research Technology公司发现新的CDC7抑制剂 2018年4月19日，Cellipse公司发现LIMK-1/LIMK-2抑制剂 2018年4月17日，AZD-4573的发现，结构，作用机理和活性 2018年4月16日，DGMIF发现新型WEE1hu抑制剂 2018年4月6日，Genoscience Pharma的GNS-561开始进行治疗晚期肝细胞癌的首次临床研究 抗肿瘤免疫疗法 2018年4月30日，杨森的单抗JNJ-64164711可在肿瘤组织中降低调节性T细胞 2018年4月27日，Tusk Therapeutics开发出同类最优的抗CD38单抗TSK-011010 2018年4月27日，杜克大学发现新的线粒体抗病毒信号蛋白组合物 2018年4月26日，Maxinovel Pharmaceuticals发现PD-1/PD-L1小分子抑制剂 2018年4月25日，Nektar和Takeda合作评价NKTR-214与TAK-659联合用药的抗肿瘤疗效 2018年4月23日，葛兰素史克公司发表新颖的hSTING拮抗剂GSK-532 2018年4月20日，ADC Therapeutics发表抗肿瘤抗体偶联化合物的异种移植模型研究数据 2018年4月19日，勃林格殷格翰公司发表新颖的hSTING激动剂 2018年4月19日，研究人员发现可靶向多种免疫检查点抑制剂的新颖小分子 2018年4月19日，用于肿瘤免疫疗法的新型HERA-LIGHT融合蛋白进入临床前研究 2018年4月18日，BioAtla公司发表抗ROR2抗体偶联药物BA-3021的活性数据 2018年4月5日，A*STAR发现靶向MSP受体的新型抗体 镇痛与**物 2018年4月30日，治疗急性偏头痛的候选药物ubrogepant在ACHIEVE II临床研究中达到首要终点 2018年4月17日，Asana BioSciences发表新的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂 抗感染药物 2018年4月26日，Entasis Therapeutics公司宣布与再鼎医药进行ETX-2514的战略开发合作 2018年4月19日，病毒衣壳调节剂GLP-26有望用于治疗耐药性乙肝 2018年4月18日，Enanta Pharmaceuticals发现抗HBV的新颖化合物 2018年4月12日，Assembly Biosciences发现新的HBV核心蛋白调节剂 代谢类疾病 2018年4月18日，以NLRP3为靶标有望治疗非酒精性脂肪肝和肝纤维化 2018年4月16日，Chugai Pharmaceutical发现新的GLP-1受体激动剂 2018年4月13日，STK25有望成为非酒精性脂肪性肝病的治疗靶标 2018年4月13日，PCSK7有望成为代谢类疾病的治疗靶标 2018年4月12日，Texas A&M大学发现新型的LDLR-PCSK9蛋白-蛋白相互作用抑制剂 2018年4月11日，默克公司发表新结构的PCSK9抑制剂 自身免疫类疾病 2018年4月4日，诺华发表新结构的TLR7/8/9拮抗剂 心血管疾病 2018年4月24日，葛兰素史克发表新结构的TrpV4拮抗剂 2018年4月18日，Astellas将用于治疗心力衰竭的PDE9抑制剂的开发权授予Cardurion公司 2018年4月13日，BIAL-Portela & Ca发现新结构的多巴胺β羟化酶抑制剂 中枢神经系统 2018年4月30日，KAERI发表用于阿尔兹海默症的光声成像剂 2018年4月30日，有望用于治疗帕金森症的化合物ITI-214 2018年4月23日，默克公司发表新结构的mGlu2受体负向变构调节剂 2018年4月16日，基于干细胞的治疗阿尔兹海默症再生疗法在日本开展首例病人的治疗 1、新药审评 & 特殊资格认定 2018年4月30日，欧洲药监局推荐Prolia上市用于糖皮质激素治疗引起的骨流失 欧洲药监局推荐批准安进公司的Prolia（denosumab）用于应对长期系统性糖皮质激素治疗引起的骨流失导致骨折的风险。该项推荐基于了一项用以考察denosumab安全性与有效性的随机双盲双模拟有阳性药risedronate对照的III期临床试验（ClinicalTrials.gov 编号NCT01575873）。该研究将受试者分为两组，一组为持续进行糖皮质激素治疗的人群，另一组为新晋接受糖皮质激素治疗的人群。该研究达到了首要临床终点—12个月的腰椎骨密度指数（BMD）变化率，和所有的次要临床终点，包括12和24个月的腰椎和髋关节骨密度指数变化率。在糖皮质激素持续治疗组，denosumab的BMD获益比risedronate更明显，腰椎为4.4%对比2.3%，全髋关节为2.1%对比0.6%。相似的，在糖皮质激素新晋治疗组，denosumab的BMD获益同样比risedronate更明显，腰椎为3.8%对比0.8%，全髋关节为1.7%对比0.2%。治疗组的不良事件和严重不良事件的发生率与此前的临床数据相似，且没有发生率超过2%的严重不良事件报告。美国FDA正在针对该适应症的BLA申请进行审评，根据处方药消费者付费法案，目标日期为2018年5月28日。（安进公司新闻稿）。 2018年4月26日，艾伯维向FDA提交risankizumab的BLA申请用于治疗重度斑块状银屑病 近日，艾伯维向FDA提交了risankizumab的BLA申请，这种处于临床研究的白介素-23抑制剂将有望用于治疗重度斑块状银屑病。此次报批是基于总计超过2000人参与的四个全球III期临床试验数据，分别为ultIMMA-1（ClinicalTrials.gov编号NCT02684370），ultIMMa-2（ClinicalTrials.gov编号 NCT02684357），IMMhance（ClinicalTrials.gov编号NCT02672852）和IMMvent（ClinicalTrials.gov编号NCT02694523）。Risankizumab在四项研究中达到了全部的主要和次要临床终点，且没有发现新的安全风险。该药是艾伯维与勃林格殷格翰合作的一部分，艾伯维将在未来负责该药的开发和商业化。（艾伯维公司新闻稿）。 2018年4月25日，FDA批准Jynarque用于延缓常染色体显性多囊肾病**患者的肾功能衰竭 美国FDA批准了日本大冢制药（Otsuka Pharma）的Jynarque（tolvaptan，托伐普坦）用于存在病情快速进展风险的常染色体显性多囊肾病（ADPKD）**患者，以延缓肾功能的下降，这是该适应症的首个获批药物。托伐普坦的有效性被两个分别持续了1年和3年的关键性临床试验所证实。在为期1年的REPRISE研究中，主要终点是估算的肾小球滤过率（eGFR）与治疗前基线水平的变化。数据显示，治疗12个月后，tolvaptan治疗组的eGFR相对变化为-2.3毫升/分钟/1.73平米/年，安慰剂组为-3.6毫升/分钟/1.73平米/年，治疗获益为1.3毫升/分钟/1.73平米/年，达到了主要终点。在为期3年的TEMPO3:4研究中，与安慰剂相比，托伐普坦在早期ADPKD患者中使eGFR的下降速率降低了1.0毫升/分钟/1.73平米/年；在之后的扩展期研究中，该药在第4、第5年仍可维持第3年所取得的eGFR获益。TEMPO3:4研究的主要终点是组间肾脏总体积（TKV）变化百分数。治疗组达到了该主要终点。治疗组与对照组之间的TKV差异大部分在第一年显现，而在治疗后两年差异比较有限。在4-5年的扩展期研究中，2组均给予tolvaptan治疗后，组间TKV差异便不再维持。在治疗的第一年，tolvaptan对肾脏的大小几乎没有影响。关键的复合次要终点（ADPKD进展）包含下列多种临床事件：1）肾功能的恶化，定义为在治疗期间从最后一次用药开始，血清肌酐指数持续减少25%；2）医学上的严重肾痛（定义为要求开处方、迫不得已使用镇痛药、麻醉、放射或手术干预）；3）高血压恶化（定义为血压持续升高或增加降压处方）；4）蛋白尿恶化（定义为白蛋白/肌酐比率的持续增加）。数据显示，tolvaptan治疗组能够降低13.5%的ADPKD相关的上述临床事件，其中主要获益是肾功能的恶化和肾痛，相比之下，tolvaptan对高血压和蛋白尿事件没有显著性作用。其中，很少有研究对象需要放射治疗或外科手术来治疗肾脏疼痛。大多数肾脏疼痛事件使用了药物缓解，如对乙酰氨基酚、三环抗抑郁药、**和其他非**。Tolvaptan可能引起严重的、潜在的致命肝损伤和需要进行肝移植的急性肝衰竭。正因为如此，tolvaptan只能通过FDA批准的风险评估和缓解策略（REMS）进行严格的销售控制。Jinarc/Jynarque目前已经在日本、欧盟、加拿大、韩国、瑞士，香港，澳大利亚，土耳其和TW地区获批。（大冢制药新闻稿；PKD基金会新闻稿） 图为Tolvaptan结构 2018年4月17日，FDA批准抗体偶联药物CAB-ROR2-ADC开展首次人体临床试验 FDA批准了BioAtla公司的条件性激活ROR2靶标的首创抗体偶联药物CAB-ROR2-ADC（BA-3021）开展首次人体临床试验，用于治疗实体瘤。该公司正计划开展一项开放标签多中心的剂量爬坡和剂量扩大研究，将招募晚期或转移性实体瘤患者。CAB-ROR2-ADC是BioAtla公司第二个在美国进行临床试验的条件性激活生物制剂（CAB），该公司的首个CAB（CAB-AXL-ADC）已于今年二月开始开展了针对实体瘤的临床试验（ClinicalTrials.gov编号NCT03425279）。（BioAtla公司新闻稿）。 2018年4月10日，FDA授予RP-5063孤儿药资格认定，用于治疗特发性肺纤维化 FDA日前授予了Reviva Pharmaceuticals 公司正处于临床前研究的候选化合物RP-5063孤儿药资格认定，用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。在模拟人类肺纤维化的转化动物模型中，RP-5063被证明具有很好的疗效。该药物在肺纤维化动物模型中可显著提高生存率，减少炎症细胞因子和组织瘢痕。这些临床前发现表明RP-5063对肺功能的改善和稳定具有潜在意义。前不久，RP-5063被FDA批准用于治疗肺动脉高压（PAH）。Reviva目前正计划启动RP-5063用于治疗IPF和PAH的II期试验（Reviva药物新闻稿）。 图为RP-5063结构 2、抗肿瘤药物 2018年4月30日，化合物WXFL-1024H251在乳腺癌和肺癌模型中显示有效 来自正大天晴的研究团队开发了一个HSP-90抑制剂WXFL-1024H251并进行了临床前研究。化合物对HSP90 alpha的抑制活性为IC50 = 13.33 nM，且在BT-474细胞（IC50 = 8.70 nM）和A549细胞（IC50 = 9.25 nM）中具有抗肿瘤作用。Western blotting证实化合物在BT-474细胞中可以剂量依赖的刺激HSP70的表达，同时剂量依赖的抑制erbB-2（HER2）的表达和磷酸化。在体内试验中，WXFL-1024H251可显著并剂量依赖的抑制乳腺癌细胞BT-474的增殖，可在低至10 mg/kg（每周给药一次）或7.5 mg/kg（每周给药两次）的剂量下抑制肿瘤细胞生长，且不会影响动物体重。在A549肺癌细胞中， 12.5和25 mg/kg的化合物（每周给药三次）可以显著抑制细胞增殖。另外，化合物能够在LU-01-001异种移植模型中表现出剂量依赖的抗肿瘤活性。（Yan, X. et al. 109th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 14-18, Chicago) 2018, Abst 1672）。 2018年4月27日，Orion Pharma的候选药物ODM-208开始为首次人体临床招募受试者 Orion Pharma公司的候选药物ODM-208正在为I/II期临床试验招募受试者，这是一个用来治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的CYP11A1抑制剂（ClinicalTrials.gov编号NCT03436485）。总计将有156名受试者参与此次开放标签的随机试验中，用以评估该药在人体中的安全性和药代动力学性质。ODM-208将与地塞米松和氟氢可的松联合使用每日口服，分别进行剂量爬坡和剂量扩张试验，主要目的是确定该药的最大耐受剂量。该临床试验预计于2021年5月结束。（ClinicalTrials.gov网站）。 2018年4月25日，Arcus Biosciences发现结构新颖的5'-核苷酸酶抑制剂 Arcus Biosciences发表了一类结构新颖的5'-核苷酸酶（CD73）抑制剂，有望用于治疗癌症和免疫系统疾病。代表化合物在CHO-K1细胞中对稳定转染的CD73具有抑制活性（IC50 < 100 nM）。（详见WO 2018067424）。 图为WO 2018067424代表化合物的结构 2018年4月24日，新型PIM/PI3K抑制剂IBL-302对临床前肿瘤模型有效 Inflection Biosciences公司的研究人员发表了PIM/PI3K双靶抑制剂IBL-302的临床前研究数据。有研究表明，曲妥珠单抗的耐药性与编码PI3Kalpha亚基的PIK3CA基因发生突变相关，阻断该通路或可帮助治疗乳腺癌。在测试了IBL-302在不同乳腺癌细胞中的作用后，发现其对三阴乳腺癌（TNBC）细胞具有最强的抑制活性，表现优于HER2阳性或ER阳性的乳腺癌细胞。同时发现该化合物对原癌基因MYC表达的细胞具有更高的活性。此外，细胞内Pim-1激酶的表达量越高，化合物的IC50越低；该结果与Pim-3激酶恰恰相反，Pim-3表达的降低会导致化合物IC50降低。在体内试验中，IBL-302并未对BT474和HCC1954异种移植小鼠的体重产生影响。与空白对照相比，IBL-302在BT474异种移植模型中使肿瘤缩小，在HCC1954模型中也同样有效。综上所述，IBL-302在不同的乳腺癌细胞体外和体内均有疗效，且受到MYC状态或PIM表达等因素的影响，它对三阴乳腺癌具有最好的效果。（Kennedy, S.P. et al. 109th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 14-18, Chicago) 2018, Abst 2932）。 2018年4月23日，Vanderbilt University发表新颖的WDR5/MLL1作用抑制剂 Vanderbilt University合成出了一类新颖的WDR5/MLL1作用抑制剂，有望用于治疗癌症。代表化合物在荧光极化各向异性测试中对WDR5蛋白的亲和力为Kd = 1 nM。（详见US 2018086767）。 图为US 2018086767代表化合物的结构 2018年4月19日，Cancer Research Technology公司发现新的CDC7抑制剂 Cancer Research Technology公司发表了一类细胞分裂周期7相关蛋白激酶（CDC7）抑制剂，有望用于治疗癌症。 代表化合物在TR-FRET实验中对CDC7/DBF4的抑制活性为pIC50 = 10.01。化合物可通过调控DNA复制许可因子MCM2在人结肠癌HCT 11**SW48细胞中对Ser40和Ser53位点的磷酸化来抑制CDC7的活性（ELISA实验测定的pEC50分别为7.40和6.25）。（详见WO 2018055402）。 图为WO 2018055402代表化合物的结构 2018年4月19日，Cellipse公司发现LIMK-1/LIMK-2抑制剂 Cellipse公司发现了一类LIMK-1和/或LIMK-2抑制剂或可用于治疗急性髓系白血病。代表化合物对LIMK-1和LIMK-2的抑制活性IC50均低于10 nM，且对B-raf具有选择性（IC50 = 10-100 nM；选择性约15倍）。在Western blot检测中，它抑制胞内cofilin蛋白的磷酸化（Ser3位点），且在多种肿瘤细胞中的选择性高于双特异性MAPK1的磷酸化（选择性15-90倍和3-125倍）。在PrestoBlue测试中，代表化合物的游离碱对人外周血MV-411肿瘤细胞具有抗增殖活性（GI50 = 1-5 mcM）。（详见WO 2018055097）。 图为WO 2018055097代表化合物的结构 2018年4月17日，AZD-4573的发现，结构，作用机理和活性 在美国癌症研究学会年会（AACR2018）上，阿斯利康公布了CDK9抑制剂AZD-4573的一系列临床前研究结果。AZD-4573对CDK9有瞬时抑制作用，同时抑制了关键的生存蛋白Mcl-1。科学家们从一个氨基吡啶类母核出发得到了该化合物，它对CDK9的抑制活性为IC50 < 0.004 mcM，且对其他激酶具有选择性，其具备快速的结合-解离特性（t1/2 = 16 min）。AZD-4573在多个物种中表现出较短的半衰期，良好的溶解度可用于注射。它可诱导血液肿瘤细胞系的凋亡，在血液学肿瘤的异种移植模型也观察到疗效。（Barlaam, B. et al. 109th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 14-18, Chicago) 2018, Abst 1650）。 在血液学肿瘤细胞系中，caspase的激活和凋亡是通过Mcl-1依赖的机制诱导的，并依赖于Mcl-1的作用剂量和作用时间。在急性髓系白血病MV411小鼠异种移植模型中，单剂间歇给予AZD-4573具有剂量依赖的活性，可以持久抑制肿瘤复发且耐受性良好。在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）SUDHL4异种移植模型中，AZD-4573与rituximab联合使用，也可观察到强效和持久的肿瘤抑制作用。（Cidado, J. et al. 109th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 14-18, Chicago) 2018, Abst 310/17） 药代动力学/药效学模型描述了AZD-4573在MV411异种移植模型对肿瘤磷酸化的RNA聚合酶II的serine 2位点（p-Ser2-RNAPII）和Mcl-1的作用。相对正常基线值，用药后Mcl-1降低了约25%，预计可达到对MV411细胞的半数最大抑制。该模型和预测的人体药代动力学将被用于评估临床有效剂量。（Ferguson, D. et al. 109th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 14-18, Chicago) 2018, Abst 297/4）。 在BTK依赖的DLBCL细胞系中，AZD-4573和酪氨酸蛋白激酶BTK抑制剂acalabrutinib联用可诱导肿瘤细胞死亡。在BTK依赖的异种移植的小鼠中也可以观察到持久的肿瘤抑制作用。在BTK敏感患者的DLBCL异种移植模型中，化合物的响应得到了增强。（Boiko, S. et al. 109th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 14-18, Chicago) 2018, Abst 306/13）。 AZD-4573用于治疗复发或难治性血液学恶性肿瘤中的临床I期研究开始于去年年底，预计将在2019年秋季完成（ClinicalTrials.gov编号NCT03263637）。 上图为AZD-4573结构 上图为acalabrutinib结构 2018年4月16日，DGMIF发现新型WEE1hu抑制剂 韩国大邱庆尚北道医学创新基金会（DGMIF）发现了新结构的咪唑基嘧啶类化合物作为Wee1样蛋白激酶（WEE1hu）抑制剂，有望用于治疗肺癌。代表化合物在ELISA实验中可抑制重组的WEE1hu（IC50 = 0.068 mcM）。在MTS实验中，化合物对人肺癌Hep 3B和HuH-7细胞均表现出抗增殖作用（GI50分别为小于1 mcM和10-100 mcM）。（详见WO 2018056621）。 图为WO 2018056621代表化合物结构 2018年4月6日，Genoscience Pharma的GNS-561开始进行治疗晚期肝细胞癌的首次临床研究 Genoscience Pharma宣布旗下候选新药GNS-561开始进行治疗晚期肝细胞癌（HCC）的I/IIa临床研究。（ClinicalTrials.gov编号NCT03316222）。这是一个首次进行的开放标签的人体试验，将在欧洲和美国范围内进行2年，以剂量递增的方法评估该药每周给药3次的安全性、活性和药代动力学性质。在剂量增加阶段，最多有36名患者将被纳入6个队列。额外的病人将被纳入扩展阶段，以推荐剂量评估总计20个受试者。GNS-561是一种新型的溶质载体转运体（SLCT）抑制剂，主要通过消耗癌细胞中的锌和诱导癌细胞死亡而发挥作用。它对包括HCC在内的一系列人类肿瘤细胞系表现出了强有力的抗肿瘤活性，并在当前标准治疗方案耐受的HCC细胞系上显示有效。该口服可利用的化合物最初被用于治疗原发性肝癌，包括晚期肝癌，目前正在其他实体肿瘤中进行临床前研究。（Genoscience Pharma公司新闻稿）。 3、抗肿瘤免疫疗法 2018年4月30日，杨森的单抗JNJ-64164711可在肿瘤组织中降低调节性T细胞 杨森制药日前开发了靶向肿瘤坏死因子受体超家族18（TNFRSF18，GITR）的低果糖人类IgG1单抗用于降低肿瘤组织中的免疫抑制性调节T细胞（Tregs）。在头颈癌、食管癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和前列腺癌标本中，免疫组化检测到GITR的表达。流式细胞术显示，与肿瘤及周边组织相比，NSCLC、CRC、卵巢癌和肾细胞癌细胞中的Tregs的GITR表达量更高。在外周血单核细胞肿瘤样本中，Tregs中的GITR的表达量也最高。靶向GITR 的单抗JNJ-64164711对人源GITR胞外区亲和力为KD = 1.08 nM，在HEK-293细胞表达的人源GITR的亲和力为KD = 176 pM，且对Fc gamma R IIIa受体的亲和力增强（Fc gamma R IIIa-158V的KD = 37 nM，Fc gamma R IIIa-158F的KD = 180 nM）。JNJ-64164711在GITR+细胞系中可诱导产生抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC），在患者的原发性肿瘤分离样本中能够下调eTregs表达，而不影响普通的Tregs或CD4-T细胞。结论显示JNJ-64164711有望用于扩大患者对癌症免疫治疗的反应。（Holland, C.V. et al. 109th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 14-18, Chicago) 2018, Abst 3813）。 2018年4月27日，Tusk Therapeutics开发出同类最优的抗CD38单抗TSK-011010 Tusk Therapeutics开发了一类新型的抗CD38单抗并进行了抗实体瘤研究，该单抗既能下调CD38的细胞增殖，也可以提升免疫效应细胞的功能。通过各种方法对实体肿瘤中CD38表达的分析，该表达主要局限于免疫细胞，且依赖肿瘤细胞的表达。在CD3-CD57免疫细胞中有高CD38表达，可能提示为髓细胞。一些肿瘤细胞与激活的NK细胞共培养或用干扰素-gamma治疗，也可增加CD38的表达量。其中代表产品TSK-011010在体外和体内对弥散性B细胞淋巴瘤和Ramos实体瘤模型中显示了细胞杀伤活性，其活性高于阳性对照抗CD38抗体daratumab。TSK-011010显示了免疫调节活性，在Jurkat细胞中能够增加T细胞受体信号，提高了非人灵长类动物的T细胞活性。无论肿瘤细胞是否参与，TSK-011010均能够增加未激活的NK细胞或白介素2预活化的NK细胞的降解，并可上调干扰素-gamma的生成。（Eissler, N. et al. 109th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 14-18, Chicago) 2018, Abst 3812）。 2018年4月27日，杜克大学发现新的线粒体抗病毒信号蛋白组合物 杜克大学发表了新颖的包含编码线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）多核苷酸的基因载体，有望用于治疗癌症。其中的代表产品Ad-MAVS是一种编码MAVS蛋白的腺病毒载体。在体外实验中，用该产品处理骨髓衍生树突状细胞可致使细胞因子、趋化因子和干扰素的表达增加，表明引发了I型免疫应答。在小鼠胚胎成纤维细胞、小鼠乳腺4T1细胞、结肠CT26CL25细胞、膀胱MB49细胞、黑色素瘤B16F10细胞和前列腺TRAMPC2细胞中也获得了类似的结果。同时，利用该产品诱导的MAVS处理小鼠肿瘤细胞，可导致肿瘤细胞PD-L1的表达增加。此外，ELISA实验表明该产品可诱导小鼠肿瘤细胞死亡。在体内试验中，对CT26.CL25Balb/C异种移植小鼠的病灶内注射Ad-MAVS（5×10^10病毒颗粒），对肿瘤生长产生了明显抑制作用，并在分离的脾细胞中观察到T细胞反应增加。使用Ad-MAVS治疗结肠癌NOD/SCID和RAGKO异种移植小鼠时也得到了类似的结果。此外，使用Ad-MAVS治疗CT26.CL25-MAVS（强力霉素诱导）的异种移植转基因T-LUX小鼠时，也显示了显著的抗肿瘤作用，且增加了T细胞免疫反应和PD-L1的表达。在治疗MC38-MAVS异种移植的转基因T-LUX小鼠时也获得了相似的结果。（详见US 2018092989）。 2018年4月26日，Maxinovel Pharmaceuticals发现PD-1/PD-L1小分子抑制剂 Maxinovel Pharmaceuticals公司日前披露了PD-1/PD-L1小分子抑制剂的体内外研究结果。第一代抑制剂MAX-10043和第二代抑制剂MAX-10129对PD-1/PD-L1作用的抑制活性分别为IC50 = 50 nM和23 nM，且能够恢复T细胞中干扰素-gamma的生成。在小鼠CT26结肠癌模型中，3 mg/kg每日一次腹腔注射MAX-10043经20天后，肿瘤细胞抑制率达55.67%，相比之下，anti-mPD1单抗（5 mg/kg腹腔注射）的抑制率为49.03%。将两种疗法联合使用后，抑制率为51.33%。之前发表的数据表明，120 mg/kg的MAX-10129每日两次给予MC-38结肠癌小鼠模型18天后，肿瘤细胞抑制率为54.63%，而剂量30 和60 mg/kg的抑制率分别为32.36%和37.27%。基于上述数据，口服30 mg/kg MAX-10129每日两次疗法与epacadostat（100 mg/kg，口服每日一次），顺铂（3 mg/kg，第6,9,12,15天腹腔注射）和celecoxib（30 mg/kg，口服每日一次）分别联合用药的共3种疗法进行了对比。结果显示与单独使用任何药物相比，这三种组合均可提高抗肿瘤疗效。在MC38、4T1、CT26细胞系中比较这些抗癌药物的抑制活性，顺铂的IC50分别为2.842, 3.158和3.119 mcM，celecoxib的IC50分别为34.925, 62.634和34.679 mcM，而epacadostat和MAX-10129的IC50均大于100 mcM。此外，30 mg/kg 的MAX-10129联合anti-CTLA-4抗体（5 mg/kg，第6,9,12,15天腹腔注射）显示了协同的抗肿瘤活性，并在4T1小鼠模型的生存研究中观察到进一步的协同作用。30 mg/kg 的MAX-10129单用或联合anti-CTLA-4抗体同时评价显示在第90天，MAX-10129和anti-CTLA-4抗体的单药生存率分别为0和12.5%，联合治疗的生存率为37.5%。（Wang, Y. et al. 109th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 14-18, Chicago) 2018, Abst 3851）。 2018年4月25日，Nektar和Takeda合作评价NKTR-214与TAK-659联合用药的抗肿瘤疗效 Nektar Therapeutics公司宣布与Takeda Pharmaceutical协议共同开展NKTR-214与TAK-659在多种癌症中联合用药的临床研究。NKTR-214是一种在肿瘤微环境中直接扩增CD8+效应T细胞和自然杀伤细胞并同时增加免疫细胞中PD-1表达的免疫刺激疗法。TAK-659是脾脏酪氨酸激酶的双重抑制剂，包括一个参与细胞增殖的激酶和FLT-3，一个受体酪氨酸激酶III类的细胞因子受体。两家公司将分担临床试验相关的费用，并为临床研究贡献各自的化合物。首次试验将于今年下半年开始，将评估每三周一次的NKTR-214治疗与TAK-659每日口服联合疗法在非霍奇金淋巴瘤患者中的疗效。（Nektar Therapeutics公司新闻稿）。 图为TAK-659结构 2018年4月23日，葛兰素史克公司发表新颖的hSTING拮抗剂GSK-532 葛兰素史克的研究团队最近发表了一个新的具有潜在抗肿瘤活性的干扰素基因刺激因子（hSTING）激动剂GSK-532。cGAS/hSTING通路主要参与诱导病毒感染和肿瘤发生的免疫反应。它的激活促进了干扰素和促炎细胞因子的产生。体外配体试验表明，GSK-532与hSTING结合的Kd为3.3 mcM，在HEK-293T细胞中显示对人、小鼠、狗、大鼠均有活性。GSK-532在人全血中比天然配体cGAMP更稳定。在体内试验中，GSK-532在10和50 mg剂量下在CT26小鼠模型中诱导了有效的抗肿瘤作用，表现为肿瘤的生长抑制。研究表明该化合物持久的抗肿瘤作用是由CD8阳性的T细胞介导的。此外，相对于血液注射，GSK-532在肿瘤局部注射后表现出更高的暴露量和更长的保留时间，并诱导产生了干扰素和肿瘤坏死因子。这些数据显示GSK-532是一种由CD8阳性T细胞介导的具有潜在的抗肿瘤活性的候选化合物。（Yang, J. et al. 109th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 14-18, Chicago) 2018, Abst 5554）。 2018年4月20日，ADC Therapeutics发表抗肿瘤抗体偶联化合物的异种移植模型研究数据 ADC Therapeutics近日发表了新颖的基于吡咯并苯二氮卓类二聚化合物开发的抗体偶联药物（ADC）ADCT-701和ADCT-601，其靶标分别为蛋白delta同源物（DLK-1）和酪氨酸蛋白激酶受体UFO （AXL）。在体外试验中，ADCT-701在不同来源的人类实体癌细胞系和不同DLK-1水平的细胞上均显示了强细胞毒性，在A204（横杆肌肉瘤）、Lu135（小细胞肺癌）和SK-N-Fl（神经母细胞瘤）细胞系中的IC50值分别为0.0064、0.018和0.16 mcg/mL。在DLK-1表达的神经母细胞SK-N-FI异种移植物中，对各组9到10只小鼠进行静注单剂量ADCT-701（0.5或1 mg/kg），并与空白和同型控制ADC进行了比较。数据显示ADCT-701表现出强效和剂量依赖性的抗肿瘤活性，在0.5 mg/kg剂量组有1例完全缓解（CR）；在1 mg/kg剂量组有4例完全缓解，1例部分缓解（PR）和1例无肿瘤生存（TFS）。在所有的小鼠身上都发现了相似的体重增加。在肝细胞癌（LI1097）患者来源的异种移植模型中，单次静注0.1、0.3或1 mg/kg ADCT-701（每组8只）也可观察到剂量依赖性的抗肿瘤活性。在此模型中，最高剂量的治疗结果是3例PRs和2例CRs，空白和同型控制ADC均显示无效。最高剂量组在35天出现较低的平均体重，但后期增加到与其他组相似的水平。大鼠的药代动力学分析显示ADCT-701具有良好的稳定性，半衰期为11.6天，Cmax、tmax、Clast和tlast值分别为104255.6 ng/mL、1h、12515.8 ng/mL和504h。本研究中最高剂量5 mg/kg的耐受性良好。上述发现表明ADCT-701具有良好的治疗指数，有望通过进一步评价成为潜在的治疗DLK-1表达肿瘤的新疗法。（Zammarchi, F. et al. 109th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 14-18, Chicago) 2018, Abst 744）。 在另一项研究中，ADC Therapeutics发表了ADC-601的抗肿瘤活性数据，这是一个靶向AXL的ADC。在MDA-MB-231三阴性乳腺癌异种移植模型的体内试验显示，1 mg/kg的ADC-601治疗获得了5例PRs、4例CRs和4例TFS，而空白和同型控制ADC均显示无效。在SN12C肾癌异种移植模型中，0.3 mg/kg的剂量显示无应答，0.6 mg/kg的剂量出现2例PRs；1 mg/kg的剂量出现1例PRs，7例CRs和6例TFS。此外，在PAXF1657胰腺癌异种移植模型中，0.3和0.6 mg/kg的剂量分别出现了8例CRs和8例TFS。（Zammarchi, F. et al. 109th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 14-18, Chicago) 2018, Abst 2792A）。 2018年4月19日，勃林格殷格翰公司发表新颖的hSTING激动剂 勃林格殷格翰公司发现了一类环化二核苷酸类似物作为hSTING激动剂，有望用于治疗癌症、炎症、过敏、感染和自身免疫性疾病。在荧光测试中，代表化合物显示了对hSTING的亲和力。在干扰素调节因子（IRF）诱导的分泌型胚胎碱性磷酸酶报告基因检测中，化合物激活了人类急性单核细胞白血病THP-1 Blue ISG细胞的hSTING活性（EC50 = 0.17 mcM）。当对雄性C57BL/6NRj小鼠静注给予10 mcmol/kg化合物时，分别在0.25、0.5、0.75、1和2h时显示了2710、1280、595、260和111 nM的血浆浓度。（详见WO 2018060323）。 图为WO 2018060323代表化合物的结构 2018年4月19日，研究人员发现可靶向多种免疫检查点抑制剂的新颖小分子 为了避免使用PD-1，PD-L1和CTLA-4抑制剂所造成的自身免疫性并发症，来自日本的研究人员合成了一种新型的烷基化吡咯-咪唑聚酰胺类化合物，它能同时与PD-1，PD-L1和CTLA-4结合而靶向上述的免疫检查点基因。化合物CCC-07-01以15、10、5 nM的浓度能够分别显著的抑制PD-1、PD-L1和CTLA-4的mRNA和蛋白表达，并抑制结直肠癌SW480，结肠RKO，黑素瘤A2058和胰腺癌Mia-Paca细胞系的生长。在给药48小时后的正常外周血单核细胞中没有观察到细胞生长抑制或细胞死亡。小鼠体内研究表明，CCC-07-01可在肿瘤内富集和保留。在人类结肠癌RKO异种移植老鼠中，2.3 mg/kg 的CCC-07-01给药14天可以显著抑制肿瘤生长抑制，剂量9.2 mg/kg 的化合物能够增加CD8/Treg的表达比率。（Nagase, H. et al. 109th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 14-18, Chicago) 2018, Abst 2711）。日本千叶癌症中心研究所、千叶大学和全薬工業株式会社的科学家们正在继续研究该类免疫检查点抑制剂。化合物CCC07-01已申请专利保护（详见WO 2018056361）。 图为CCC-07-01的结构 2018年4月19日，用于肿瘤免疫疗法的新型HERA-LIGHT融合蛋白进入临床前研究 来自Apogenix的科学家发表了新型HERA-LIGHT融合蛋白治疗CT26结肠癌模型的临床前研究数据。Apogenix公司的六价肿瘤坏死因子（TNF）超家族受体激动剂（HERA）技术包含了一个模拟天然受体独立于二级Fc-gamma受体介导的结合方式的三价配体结构，提供了比其他通路更优越的目标TNF超家族（TNFSF）靶向性。其中，具有激动活性的HERA-LIGHT是一种包含两种疱疹病毒进入蛋白（HVEM；TNRSF14）的融合蛋白，每种蛋白均为单链多肽，组成了三种最小的TNFSF LIGHT（TNFSF14）序列，它们可折叠成一种功能性的三价受体结合域（RBD）并融合到一个沉默的IgG1 Fc结构域中。体外ELISA实验表明，该融合蛋白能够与人类和小鼠的HVEM结合。在体内实验中，给予B6/Ly5.1小鼠HERA-LIGHT融合蛋白和OVA抗原可以促进活化的抗原特异性CD8+T细胞（CD45.2+）的扩增而不影响静止性T细胞（CD44+）。对CD-1小鼠的药代动力学研究显示，人类HERA-LIGHT（10mg /kg静注）的体内稳定性良好，末端半衰期为37.7 h，Cmax为12.8 mcg/mL，清除率为2.83 mL/h，Vd为153.8 mL/kg，AUCinf为354 mcgh/mL。对CT26结直肠癌小鼠模型（BALB/c）给药HERA-LIGHT（10 mg/kg每2周1次静注）17天后，尽管老鼠体内的半衰期很短，但仍产生了42%的肿瘤生长抑制。HERA-LIGHT对T细胞受体的刺激增强了CD4+和CD8+T细胞的增殖。此外，这种治疗阻止了由Treg细胞介导的Teff增殖抑制且对Treg细胞的增殖或细胞因子的产生没有影响。综上，HERA-LIGHT有望成为一种有前景的癌症免疫治疗方法。（Sefrin, J.P. et al. 109th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 14-18, Chicago) 2018, Abst 630/7）。 2018年4月18日，BioAtla公司发表抗ROR2抗体偶联药物BA-3021的活性数据 BioAtla公司发表了一个首创的条件激活的靶向酪氨酸激酶受体ROR2的抗体偶联药物BA-3021（CAB-ROR2-ADC）。FDA 已批准其开展用于治疗实体瘤的临床试验。（详见汤森路透药物快讯2018年4月17日）。在体外实验中，BA-3021在肿瘤微环境下与ROR2结合，但在正常组织中结合较弱，且在表达ROR2的细胞中的细胞毒性也更大。BA-3021在肉瘤病毒HT1080、三阴性乳腺癌MDA-MB-468、黑素瘤SK-MEL-5和非小细胞肺癌LCLC-103H的异种移植模型中能使肿瘤体积缩小；且在患者来源的异种移植模型（如SA13179和CTG-1079肉瘤模型）中也观察到了体内疗效。（Sharp, L.L. et al. 109th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 14-18, Chicago) 2018, Abst 833/25）。 2018年4月5日，A*STAR发现靶向MSP受体的新型抗体 新加坡科技研究局（A*STAR）日前发表了靶向巨噬细胞刺激蛋白MSP受体的新型抗体，有望用于治疗癌症和纤维化。代表产品7G8是一种靶向人类MSP受体的小鼠单克隆IgG kappa抗体，能够明显的抑制MSP受体表达的人类结直肠癌（HT-29）细胞的迁移。当与效应细胞（小鼠脾细胞）共同培养时，7G8介导了强效的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），能够对抗人类乳腺癌（T47D）细胞。此外，MSP受体阳性的人结肠癌（HCT116）细胞与7G8孵育后能够致使细胞存活率降低。对HT-29诱导的nu/nu裸鼠给予7G8（10 mg/kg每3-4天静注一次），在第21天对肿瘤大小的抑制率为76.45%。（详见WO 2018038684）。 4、镇痛与**物 2018年4月30日，治疗急性偏头痛的候选药物ubrogepant在ACHIEVE II临床研究中达到首要终点 Allergan公司日前发布了名为ACHIEVE II的临床研究（UBR-MD-02）令人鼓舞的结果，这是两项关键的III期临床试验中的第二项，在**偏头痛患者中评估了口服ubrogepant 25和50 mg的疗效、安全性和耐受性（ClinicalTrials.gov编号NCT02867709）。Ubrogepant是一个口服降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，Allergan公司预计明年向FDA提交该药的NDA。该研究用于治疗中度至重度的偏头痛发作，共有1686名美国成年患者随机分3组（1:1:1）服用安慰剂、ubrogepant 25和50mg。在1355名调整意向治疗人群（mITT）中，50和25mg剂量的ubrogepant患者在初始给药后的2小时疼痛消失的比例（分别为21.8%和20.7%）显著优于安慰剂组（14.3%）。50mg剂量组在给药后2小时内偏头痛相关症状（畏光、畏声或恶心）消失的比例（38.9%）也显著优于安慰剂组（27.4%）。在25mg剂量组，给药后2小时内偏头痛相关症状消失的比例（34.1%）略优于安慰剂组，但没有显示出统计学意义。此外，与安慰剂相比，在服用50 mg剂量的ubrogepant的2小时内获得疼痛缓解的患者中，有更大比例的患者能够在2-24小时内维持疼痛缓解。此外，50 mg组与安慰剂组在给药2小时后有统计学意义的更大比例的患者没有出现畏光、畏声症状；而25 mg组在这些终点没有显示出统计学意义。Ubrogepant的耐受性良好，并表现出与安慰剂相似的安全性，也没有肝毒性风险。最常见的不良反应是恶心和头晕，但发生率均不高于2.5%。（Allergan公司新闻稿）。 图为Ubrogepantde 结构 2018年4月17日，Asana BioSciences发表新的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂 Asana BioSciences发表了新的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂，或可用于治疗疼痛和呼吸功能障碍。代表化合物在FLIPR 检测中对人源P2X3和P2X2/3受体的拮抗活性IC50分别为1-100 nM和>100-1000 nM。在CFA诱导的雄性SD大鼠热痛觉模型中，口服剂量60 mg/kg 的化合物1小时后出现了36%的显著性逆转（详见WO 2018064135）。 图为WO 2018064135代表化合物结构 5、抗感染药物 2018年4月26日，Entasis Therapeutics公司宣布与再鼎医药进行ETX-2514的战略开发合作 Entasis Therapeutics公司宣布将beta-内酰胺酶抑制剂ETX-2514的亚太地区专属开发权授权给再鼎医药，并将继续就该项目进行深入的战略合作。Entasis目前正在开发ETX-2514SUL，这是一个固定剂量的ETX-2514与舒巴坦（sulbac**）的复方制剂，目前处于II期临床阶段，用于治疗多药耐药性的严重感染。根据协议条款，再鼎医药将预付500万美元，Entasis也有资格获得近期开发里程碑的760万美元的付款，和共计9100万美元的额外里程碑付款，外加版税。再鼎医药还将负责ETX-2514SUL在包括日本在内的亚太地区国家的开发和商业化权利。再鼎医药将在中国开展ETX-2514的关键III期试验，并尝试与其他有效成分进行联合用药的开发和商业化。（Entasis Therapeutics公司新闻稿） 图为ETX-2514的结构 2018年4月19日，病毒衣壳调节剂GLP-26有望用于治疗耐药性乙肝 埃默里大学（Emory University）日前开发了一个病毒衣壳调节剂GLP-26，它能够对抗耐药性的乙肝病毒，并显示了联合用药的协同作用。GLP-26可诱导病毒衣壳的错配，对杂芳基二氢嘧啶耐药的HBV突变体T109I的活性优于已有化合物GLS-4。GLP-2**GLS-4对野生型HBeAg的EC50均为1 mcM，对T109I突变体HBeAg的EC50分别为0.7和2.4 mcM；而恩替卡韦和拉米夫定的EC50均大于10 mcM。GLP-26可以更有效的减少T109I突变体的cccDNA残留。GLP-2**恩替卡韦联合用药后可观察到体外（HepAD38系统）的抗病毒协同作用，在嵌合人肝的小鼠模型中，该复方使HBV的DNA含量下降了4个数量级。此外，GLP-26（60 mg/kg）和entecavir（0.3 mg/kg）的组合有效地降低了HBeAG和HBsAG。上述结构突出显示了衣壳抑制剂在抗突变能力上的差异。（Bassit, L. et al. 53rd Annu Meet Eur Assoc Study Liver (EASL) (April 11-15, Paris) 2018, Abst PS-026）。GLP-26已被专利保护。（详见WO 2017156255）。 图为GLP-26的结构 2018年4月18日，Enanta Pharmaceuticals发现抗HBV的新颖化合物 Enanta Pharmaceuticals公司发现了新型的HBV核心抑制剂EP-027367，可以抑制HBV生命周期中的脱壳、核输入、组装和回收。EP-027367可以加速二聚体核心亚基的组装，使其进入基因组缺失的衣壳，这种剂量依赖的效应在1 mcM时达到100%。化合物显著抑制了HBV在多个稳定细胞系中的复制。在HepAD38细胞株中，化合物对封装的pgRNA、胞内病毒DNA、分泌病毒DNA、HBeAg和HBsAg的EC50分别为32、24、34、57和> 200 nM；在HepDE19细胞株中的EC50分别为28、20、30、> 200和> 200 nM；在HepG2.2.15细胞株中的EC50分别为分别为53、40、54、47和> 200 nM。EP-027367抑制cccDNA的建立与抑制病毒DNA的能力相当。在HepG2-NTCP、HepaRG和PHH细胞感染HBV后第0天，EP-027367对HBsAg的抑制EC50值分别为48、75和107 nM，而感染后第4天的结果分别为> 1000、> 2000和> 10000；对HBV DNA的抑制结果分别为32、46、74 nM和41、73和92 nM。EP-027367并没有引起核心的**和降解，且对HBV多种基因型均有活性，对基因型A、B、C、D、E、F、G和H的EC50分别为11、9、7、12、10、34、24和21 nM。相对于野生型，对D29G、T33N、S106T、Y118F和V124F突变的EC50值分别为2.1-、211-、1.2-、11.7-和0.6倍。化合物对野生型已知的突变体M204I，M204V+L180M（拉米夫定耐药）, M204V+L180M+V173L，M204V+L180M+V173L+M250V+I169T（拉米夫定和恩替卡韦耐药），M204V+L180M+V173L+N236T（拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦耐药），N236T和N236T+A181T（阿德福韦耐药）的EC50分别为25, 30, 24, 24, 26, 43, 30和46 nM。协同治疗作用表现为与恩替卡韦和GLS4联用时的ED50值分别为0.89和1.09 nM。在uPA/SCID人化的肝鼠模型（C型HBV）中，每天两次的EP-027367（50、100和200 mg/kg）显示HBV 环状DNA和RNA水平降低了3个数量级。基于上述结果，对该化合物的进一步研究将继续进行。（Vaine, M. et al. 53rd Annu Meet Eur Assoc Study Liver (EASL) (April 11-15, Paris) 2018, Abst PS-032）。 2018年4月12日，Assembly Biosciences发现新的HBV核心蛋白调节剂 Assembly Biosciences公司发现了一类新的HBV核心蛋白共价调节剂，有望用于治疗HBV感染。代表化合物以10 mcM的浓度能在AD38细胞中降低病毒数量至0.3%。在CellTiter-Glo检测中显示了96%的细胞存活率。（详见WO 2018053157）。 图为WO 201805315代表化合物的结构 6、代谢类疾病 2018年4月18日，以NLRP3为靶标有望治疗非酒精性脂肪肝和肝纤维化 来自Jecure Therapeutics公司的研究者们发表了靶向NACHT、LRR和PYD结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体的小分子抑制的开发历程，用来治疗非酒精性脂肪肝炎和肝纤维化。先导化合物JT-194和JT-349对NLRP3依赖性的促炎性细胞因子的释放具有抑制作用，JT-194对IL-1beta 和IL-18释放的抑制活性分别为107和99 nM；而JT-349分别为13 and 7 nM。化合物能够抑制Kupffer细胞的凋亡，且对其他的炎性小体没有抑制活性。在小鼠骨髓来源的巨噬细胞中，化合物抑制了胞质内的ASC寡聚；在JT-194和JT-349作用下，ASC斑点的形成被抑制，IC50分别为34和7 nM。体内实验中，JT-194能够对腹膜IL-1的产生显示剂量和时间依赖的抑制作用。JT-194的LogD、AUC、Cl、t1/2和口服生物利用度值分别为1.4、93600 ng•h/mL、1.1 mL/min/kg、1.4 h和62%。在CDAA诱导的NASH小鼠模型中，JT-194（30 mg/kg口服）相比于空白对照能够将促炎标志物髓过氧化物酶的染色减少80%；同时对肌动蛋白、主动脉平滑肌mRNA的抑制率也为80%。JT-194在小鼠NLRP3基因敲入模型中显示了对人Muckle Wells综合征的治疗效果，30 mg/kg的剂量可致使全身和肝脏的炎症减弱、血清丙氨酸转氨酶和肝细胞死亡数量减少、肝星状细胞活化的减少等。这些数据将支持JT-194继续进行临床前安全性研究和人体试验。（Veal, J. et al. 53rd Annu Meet Eur Assoc Study Liver (EASL) (April 11-15, Paris) 2018, Abst THU-483）。 2018年4月16日，Chugai Pharmaceutical发现新的GLP-1受体激动剂 Chugai Pharmaceutical最近披露了一类吡唑并吡啶类GLP-1受体激动剂作为降糖药物或可用于治疗2型糖尿病、肥胖、高血糖、葡萄糖耐受不良综合征、1型糖尿病、糖尿病并发症、高血压、血脂异常和动脉粥样硬化等疾病。代表化合物在HEK-293细胞的cAMP测试中对GLP-1的激动活性为EC50 = 1.2 nM。它能够促进雄性猕猴的胰岛素分泌水平并降低血糖。与阳性药exenatide相比，口服0.05和0.1 mg/kg剂量的化合物5天后，可以显著的降低雄猴的食物摄入量。口服0.05、0.15、0.45和1.35 mg/kg的化合物悬浮液在雄猴中的药代动力学参数为：AUC24 = 23.7、135、208、1040 ng•h/mL；tmax = 2h。（详见WO 2018056453）。 图为WO 2018056453代表化合物的结构 2018年4月13日，STK25有望成为非酒精性脂肪性肝病的治疗靶标 一项利用靶向丝苏氨酸蛋白激酶25（STK25）的反义寡核苷酸（ASOs）治疗高脂肪喂养小鼠的研究表明，该靶点有望成为治疗非酒精性脂肪性肝病、II型糖尿病和其他代谢类疾病的新手段。研究结果显示，高脂喂养21周的小鼠在每周服用50mg/kg的Stk25 ASOs或安慰剂六周后，服用ASOs的小鼠血糖正常，胰岛素分泌平稳；肝切片分析显示与对照治疗相比，服用ASOs的小鼠的脂肪变性、肝纤维化保护、炎症和细胞损伤均显著降低。肝脂肪堆积的减少可能是由于肝乙酰辅酶A羧化酶的抑制所造成。在独立分析中，对7例NASH患者和3例NAFLD患者的肝脏检查发现，患者的STK25蛋白表达显著增加。此外，对430个个体的基因分型显示，人STK25基因中几种常见的单核苷酸多态性与通过磁共振波谱测定的肝脂肪的变化相关。（Mahlapuu, M. et al. 53rd Annu Meet Eur Assoc Study Liver (EASL) (April 11-15, Paris) 2018, Abst THU-441）。 2018年4月13日，PCSK7有望成为代谢类疾病的治疗靶标 在2018年的欧洲肝病学会年会上，有研究显示由PCSK7编码的PCSK7蛋白有望成为代谢类疾病，例如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治疗靶标。研究人员在PCSK7基因中发现了一种名为rs236918 G>C的多态性，可能与NAFLD患者体内脂质循环水平和铁代谢有关。携带该多态性的个体与未携带个体的三酸甘油酯水平存在显著差异（P = 0.03）。该多态性还与更严重的小叶炎症有关，但与脂肪变性无关。该多态性也与英国biobank库（> 500,000样本）的代谢紊乱和肝脏疾病的某些表型有关，如高胆固醇水平或肝硬化的肝功能衰竭（P值分别为8.6 x 10[-9]和0.01）。基于上述结论，研究人员认为PCSK7可能成为治疗代谢紊乱疾病的潜在治疗靶点。（Dongiovanni, P. et al. 53rd Annu Meet Eur Assoc Study Liver (EASL) (April 11-15, Paris) 2018, Abst THU-481）。 2018年4月12日，Texas A&M大学发现新型的LDLR-PCSK9蛋白-蛋白相互作用抑制剂 Texas A&M大学近日发表了新型的寡肽类LDLR-PCSK9蛋白-蛋白相互作用抑制剂，有望用于治疗高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、代谢综合征、急性冠脉综合征和血管炎症等疾病。浓度5和50 mcM的代表化合物KB-2234在人类Hep G2细胞中能够分别减低LDL的摄取量至45.8% and 8.7%。（详见WO 2018053517）。 图为KB-2234代表化合物的结构 2018年4月11日，默克公司发表新结构的PCSK9抑制剂 默克公司发表了一类1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉母核结构的PCSK9抑制剂，有望用于治疗高胆固醇血症、动脉粥样硬化、代谢综合征和急性冠脉综合征。代表化合物对PCSK9具有很高的结合亲和力（IC50 = 0.001169 mcM）。在荧光极化竞争结合试验中，化合物可以降低血清LDL胆固醇水平并增加LDL的摄取。在差示扫描法测试中，化合物能够稳定PCSK9的活性。（详见WO 2018057409）。 图为WO 2018057409代表化合物的结构 7、自身免疫类疾病 2018年4月4日，诺华发表新结构的TLR7/8/9拮抗剂 诺华公司合成并发表了一类新结构的Toll 样受体TLR7/8/9拮抗剂，有望用于治疗自身免疫类疾病。代表化合物在AlphaLISA测试中能够抑制由TLR7和TLR9刺激的干扰素alpha的产生（IC50分别为< 0.000508 and 0.26 mcM）；在人外周血单核细胞的TR-FRET测试中，化合物可以抑制TLR8刺激的白介素IL-6的产生（IC5= 0.008 mcM）。（详见WO 2018047081）。 图为WO 2018047081代表化合物的结构 8、心血管疾病 2018年4月24日，葛兰素史克发表新结构的TrpV4拮抗剂 葛兰素史克发表了一类新结构的吡咯磺酰胺类化合物作为瞬时受体电位通道超家族V成员4（TrpV4）的拮抗剂，有望用于治疗心力衰竭、急性肺损伤、脑水肿、咳嗽等疾病。代表化合物在BHK细胞的钙流测试中对TrpV4的抑制率为IC50 = 5 nM。（详见WO 2018055526）。 图为WO 2018055526代表化合物的结构 2018年4月18日，Astellas将用于治疗心力衰竭的PDE9抑制剂的开发权授予Cardurion公司 Cardurion Pharmaceuticals公司获得了Astellas授予的用于治疗心力衰竭的PDE9抑制剂CRD-733的专属开发和商业化权利。根据该协议，Astellas已授权Cardurion在全球范围内对CRD-733的独家研究、开发、制造和商业化权利，用于诊断、预防和治疗人类心血管相关症状。Cardurion希望在今年将CRD-733推进到下一步的临床研究中。最近有证据表明，抑制PDE9有可能修复由两种类型的心力衰竭造成的心脏保护机制的失效。（Cardurion Pharmaceuticals公司新闻稿）。 2018年4月13日，BIAL-Portela & Ca发现新结构的多巴胺β羟化酶抑制剂 BIAL-Portela & Ca公司近日发表了一系列新结构的多巴胺β羟化酶抑制剂，有望用于治疗高血压，肺动脉高压，慢性心力衰竭，药物滥用和依赖，如酒精中毒、可卡因和阿片依赖、以及认知能力下降。代表化合物在人血浆中对多巴胺β羟化酶具备抑制活性（0.1 mcM使酶活下降至原有的0.5%）。（详见WO 2018056855）。 图为WO 2018056855代表化合物的结构 9、中枢神经系统 2018年4月30日，KAERI发表用于阿尔兹海默症的光声成像剂 韩国原子能研究所（KAERI）日前发表了一类可用于阿尔兹海默症光声成像诊断的姜黄素衍生物。代表化合物在光声测试中显示能够与Abeta42聚积物结合。对阿尔兹海默症5XFAD模型小鼠给予静注400 mcg/kg的化合物后，能够在光声测试和光学成像中显示beta淀粉样斑块。（详见WO 2018062588）。 图为WO 2018062588代表化合物的结构 2018年4月30日，有望用于治疗帕金森症的化合物ITI-214 来自Intra-Cellular Therapies公司的科学家发表了一个强效的PDE抑制剂ITI-214用于治疗帕金森症的临床前研究数据。目前该化合物处于临床I/II期研究，它对PDE的抑制活性在纳摩尔级别，对PDE2的抑制相对于PDE家族的其他酶具有约1000倍的选择性。化合物对PDE1A，PDE1B和PDE1C的抑制活性分别为0.034，0.38和0.037 nM。在帕金森症小鼠模型中，ITI-214的治疗使得正常的运动功能得以恢复，包括对帕金森症状的逆转、运动能力的增强和运动障碍的减弱。ITI-214在小鼠纹状体中显著抑制了LPS诱导的炎症标志物的变化（如肿瘤坏死因子、C-C趋化因子2、IL-1B和IL-6），可剂量依赖性的降低 caspase-3的激活（0.33 - 10 mcM），并增加了多巴胺神经元的存活和神经保护作用。此外，广剂量范围（30倍）的ITI-214在新型物体识别测试中均可提高动物的认知能力。这些临床前数据支持化合物用作早期帕金森症的独立治疗或对L-DOPA的辅助治疗。ITI-214目前正处于人类第I/II期随机双盲有安慰剂对照的平行分配的剂量爬坡临床试验中，以评估其安全性、耐受性、药代动力学和药效学(ClinicalTrials.gov编号NCT03257046)。患者随机（6:2）接受ITI-214或安慰剂治疗7天。这项研究已经完成了前三组，分别对应1、3和10mg剂量。治疗的安全性和耐受性良好，目前已经进入到30mg的扩大剂量组研究。（Davis, R. et al. 70th Annu Meet Am Acad Neurol (AAN) (April 21-27, Los Angeles) 2018, Abst P5.067）。 图为ITI-214的结构 2018年4月23日，默克公司发表新结构的mGlu2受体负向变构调节剂 默克公司发表了系列色满酮、异色满酮和二氢杂环苯并呋喃类化合物作为mGlu2受体负向变构调节剂，有望用于治疗阿尔茨海默症，轻度认知障碍，精神分裂症，情绪和睡眠障碍。代表化合物在mGlu2稳定表达的CHO/dhfr-细胞上可以抑制人重组的谷氨酸依赖的mGlu2受体。（详见US 2018085358）。 图为US 2018085358代表化合物的结构 2018年4月16日，基于干细胞的治疗阿尔兹海默症再生疗法在日本开展首例病人的治疗 由韩国Nature Cell公司与RBio共同运营的Biostar干细胞研究院宣布，一种阿尔兹海默症再生疗法已经获批在日本福冈三一诊所（TrinityClinic Fukuoka）进行治疗。该诊所已经开始对3名韩国阿尔兹海默症患者进行了首次细胞治疗，这些患者均在两个小时内分别注射了2亿个细胞，未来他们将每两周接受1次治疗，总共10次。该干细胞治疗方法属于静脉注射自体脂肪组织来源间充质干细胞。该疗法涉及许多专利技术，如制备适合血管内给药的干细胞方法、用于培养再生干细胞的培养基组合物、以及增强含血清干细胞的储存稳定性的组合物。在阿尔茨海默动物模型中进行的试验证明了该疗法的有效性以及它对该病的预防作用。该疗法也被认为具有抗炎作用，并有利于脑血管以及脑细胞的保护和再生。该疗法可应用于65岁及以上的轻度至中度阿尔茨海默氏症患者。55岁及以上的早期患者在家人或监护人同意的前提下也可接受该治疗。（Biostar干细胞研究院新闻稿）。 原标题：2018年4月药物快讯帮助您及时把握药物研发动态
来源：科睿唯安（Clarivate Analytics）
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