Menelas Pangalos：AstraZeneca新药研发改革的经验

Menelas Pangalos：AstraZeneca新药研发改革的经验 (2014-05-17 01:08:58)

                               
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标签： 杂谈

分类： 药物研发

新浪博客    疑夕

近两年AstraZeneca的研发一改颓势，MEDI4736、AZD9291等多个III期项目引起全球关注，投资人的信心逐渐回归。5月16日的一篇文章（Nat Rev Drug Discov. 2014, doi:10.1038/nrd4309.）分享了AstraZeneca研发改革的经验，作者Menelas Pangalos在业内的地位较高，他是AstraZeneca九位执行副总之一，主持AstraZeneca的新药研发。

2011年AstraZeneca开始研发战略改革，他们首先将公司数据与行业数据对比，发现自己从临床前到上市的成功率是2%，而行业平均水平是6%。具体来说就是自己II期的概念性验证（proof of concept）通过率只有15%，而行业平均水平是29%的成功率，这导致2005-2010年间只有5个III期项目，自己都没法估算III期的成功率。

在药物研发前期，主要失败原因是安全性，临床前、I期、IIa期因安全性失败的比例分别是82%、62%、35%、12%。AstraZeneca的II期项目中，30%是由于安全性失败，这略高于行业平均水平（2008-2010年是19%，2011-2012年是22%）。

药物研发中最常见的毒性是心血管毒性、中枢神经系统毒性、肝毒性、肾毒性，其中中枢神经系统毒性很难在临床前预测，而遗传毒性、呼吸系统毒性、肌肉骨骼毒性则相对容易在临床前发现。

AstraZeneca将临床前安全性分为高、中、低三个级别，15个临床前判为安全性低的项目，临床研究中有11个因安全性问题失败；而7个临床前判为安全性高的项目，临床研究中无一出现安全性问题，这充分说明临床前安全性评价的重要性。

AstraZeneca的II期项目中，65%是由于缺乏有效性，这也高于行业平均水平（2008-2010年是51%，2011-2012年是59%）。缺乏有效性的原因非常复杂，40%是由于没有建立靶点与疾病之间的明确联系，或者没有合适的动物模型；29%是由于剂量限制，或者在靶组织中达不到有效暴露量；20%是由于适应症选择不对。

AstraZeneca发现了两个影响临床成功率的关键因子，一个是靶点与疾病之间的genetic linkage，另一个是biomarker。有genetic linkage的成功率为73%，没有genetic linkage的成功率为43%；有biomarker的成功率为82%，没有biomarker的成功率为29%。

有时候即便有genetic linkage和动物模型也避免不了临床失败，比如CCR5基因突变产生没有功能的CCR5，这与类风湿性关节炎呈负相关，临床前模型也支持这点，但CCR5拮抗剂AZD5672却无效，虽然药物确实作用在了这个受体。虽然genetic linkage不一定成功，但没有一定是大概率失败，所以靶点确证过程中的genetic研究是不能省的。

AstraZeneca从五个方面来提高研发成功率，包括正确的靶点、合理的组织分布、充分的安全性、合适的患者群、乐观的市场潜力。

Right target

Strong link between target and disease

Differentiated efficacy

Available and predictive biomarkers

Right tissue

Adequate bioavailability and tissue exposure

Definition of PD biomarkers

Clear understanding of preclinical and clinical PK/PD

Understanding of drug-drug interactions

Right safety

Differentiated and clear safety margins

Understanding of secondary pharmacology risk

Understanding of reactive metabolites, genotoxicity, drug-drug interactions

Understanding of target liability

Right patients

Identification of the most responsive patient population

Definition of risk–benefit for given population

Right commercial potential

Differentiated value proposition versus future standard of care

Focus on market access, payer and provider

Personalized health-care strategy, including diagnostic and biomarkers

文章中举了两个本来应该早期毙掉的项目，但最终决策失误进入II期临床并最终失败。第一个案例是用于治疗精神分裂症的mGluR2调节剂AZD8529，首先药理、病理机制都不明确，脑脊液的药物浓度只有血液的50%，想做个核素标记的PET配体但没成功，也没找到其他直接测量药物到达靶点的方法，更不知道如何挑选合适的受试患者，最终II期试验稀里糊涂地失败了，当然Eli Lilly的mGluR2/mGluR3激动剂更倒霉，III期试验才发现无效。

第2个案例是用于治疗过敏性哮喘的CRTH2拮抗剂AZD1981，CRTH2是前列腺素D2（PGD2）的受体，研究人员期望用AZD1981阻断PGD2/CRTH2介导的呼吸道炎症反应。虽然CRTH2缺陷型小鼠、猪、羊等模型证明PGD2介导哮喘相关的炎症，但小鼠、大鼠细胞缺乏CRTH2介导的功能性应答，阻碍了过敏性呼吸道炎症应答临床前模型的建立，AZD1981进入临床的依据主要是体外数据。

在第1项IIa期试验中，治疗轻度至中度哮喘患者，停用吸入型糖皮质激素后，安慰剂组早晨最大呼气量（mPEF）和第一秒用力呼气量（FEV1）下降，AZD1981组mPEF维持且FEV1恢复75%。在第2项IIa期试验中，治疗中度至重度哮喘患者，所有剂量组和安慰剂组均有FEV1提升，未达到主要临床终点。随后的大规模IIb期试验失败，Amgen的CRTH2拮抗剂也宣布失败。

AZD1981的I/IIa期试验中对药物的PD/PK研究不充分，缺乏药物在靶组织分布、作用的证据。同时该药有一定的肝毒性，虽然在试验剂量下未观察到，但right safety始终限制着临床剂量，在哮喘这种需要长期用药的情况下更令人担忧。

AstraZeneca的目标是将药物研发的成功率（从临床前算起）提升至8%，现在正通过各种把关将自己新药各阶段的成功率控制在行业平均水平。

对于1类新药的研发，应该充分尊重药理毒理的数据，对项目的可行性不断的进行评估，但国内有些企业好像为了推到临床为目的，忽略药理毒理中不利的部分，最终失败也是可预见的

阿斯利康好日子不唱了