【药事】DILI 为药物撤市主因

【药事】DILI 为药物撤市主因

2014-06-11 本报记者 胡睿 医药经济报

　　FDA数据显示，从1975～2007年共计撤市药物为77种，其中肝损害药物11种，占到14%。北京大学人民医院副院长魏来指出，药物性肝损伤(DILI)已成为过去50年药物撤市的最常见原因，现已有上百种药物、营养补充剂和草药被证实可导致肝损伤。药物的肝脏毒性正日益受到业界的广泛关注和重视。

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北京大学人民医院副院长 魏来

                               
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北京大学第三医院药剂科教授 翟所迪

                               
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上海市重点专科南京军区临床肝病

研究中心主任 陈成伟

                               
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北京协和医院消化内科主任 钱家鸣

　　近日，记者从药物不良反应杂志社主办的“第六届药源性疾病与安全用药中国论坛——消化系统与肝病药物专题论坛”上获悉，继乙肝和丙肝之后，药物性肝损伤(DILI)成为目前肝病领域具有挑战性的疾病。

　　美国FDA数据显示，从1975～2007年，共计撤市药物为77种，其中肝损害药物11种，占到14%。其次为血液系统毒性药物9种、因药物引起皮肤损伤药物8种、心脏毒性药物7种、神经毒性药物5种、肾毒性药物3种等。

　　北京大学人民医院副院长魏来指出，DILI作为药物安全性问题的重要组成部分，已成为过去50年药物撤市的最常见原因，现已有上百种药物、营养补充剂和草药被证实可导致肝损伤。因此，药物的肝脏毒性正日益受到业界的广泛关注和重视。

　　药物引发疾病连年上升

　　北京大学第三医院药剂科翟所迪教授指出，DILI在国际上已有明确的定义，是指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害，包括药物直接或间接所致。如原有某些病毒感染或潜在肝功能不全，则易发生肝损害，严重者危及生命。

　　近些年，国外已有相关报道称，药源性肝损害的发生率连年上升，已经占到所有药物反应病例的10%～15%，仅次于最受关注的皮肤粘膜损害和药物热。但该损害在不同人群中发病比例不一，一般人群中10%、老年人群中40%的肝炎为药物性肝损害。

　　特别是美国近期的一项调研显示，根据所有参与的就诊患者发病情况分析，肝损害常见的的外源性原因主要有4种：药物、病毒、外科手术、酒精。其中，15%～25%的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50%。

　　翟所迪指出，要想真正找到引发疾病的主因需要大量的临床研究，目前FDA已经开始着手该项工作。比如，随着对DILI相关问题以及DILI细微差别的了解，美国已经逐渐形成了以计算机为基础的工具，辅助FDA审查员对设计肝脏毒性的药物做出决定。

　　翟所迪说，我国DILI患者增长率不逊于国外的速度。但遗憾的是，我国在这方面的相关研究非常有限，临床没有明确的客观诊断指标。目前有900种以上的药物明确可以导致药物性肝病，特别是草药已经被证实同样可以导致严重的药物性肝病。

　　我国DILI研究动作过缓

　　上海市重点专科南京军区临床肝病研究中心主任陈成伟指出，DILI是目前最主要的药物不良反应之一。在国际上，DILI越来越引起药学界、制药企业、药品管理部门及公众的重视，也成为了很多药物在审批环节中失败、增加警示及撤市的主要原因。

　　陈成伟认为，就肝脏病学的研究热点而言，乙肝和丙肝的研究已经进入平台期。乙肝靶点仍仅限于多聚酶，而丙肝抗病毒治疗则距无干扰素时代一步之遥，但DILI相关研究的国内数据甚少。

　　陈成伟介绍，虽然现阶段我国在DILI方面的研究有限，但国家对这方面的研究开始给予关注。上海交大仁济医院茅益民申请到了“十二五”重大专项课题，借助美国Liver Tox网站，在筹建我国的HepaTox网站。

　　但与国外对DILI的研究相比。陈成伟说，可以用粗糙、零碎来形容我国的DILI研究，其缺乏系统化和标注，甚至少数研究过于浮躁、急功近利。近些年，也有机构制定了相关的临床治疗共识，但由于证据偏倚和缺乏高级别的证据，对临床医生指导作用相对有限。

　　DIP临床忽视的角落

　　北京协和医院消化内科主任钱家鸣指出，药物虽然在人类与疾病的斗争中立下了汗马功劳，但药物在广泛应用中造成的隐患也逐渐暴露出来。近年来，药物经肝脏代谢致使肝损伤已经引起临床医生的重视，但与药物相关发病率较高，且可能产生严重后果的药物性胰腺炎(DIP)则重视度不够。

　　目前，有报道称，DIP的发病率为0.3%～0.5%，低于DILI。钱家明说，从临床实践来看，DIP低于DILI可能与药物较难通过医学屏障有关，但目前对于DIP的真正发生率尚不清楚，仅仅是WHO数据库列举了由525种不同药物可能引起胰腺炎。

　　她指出，虽然目前还不能清楚地找到DIP发病机制。但从发病情况来看，她带领的课题组通过实践推测，该疾病的发生可能为免疫抑制、药物毒性代谢产物、胰胆管收缩、血栓形成以及直接的细胞毒性作用等相关。

　　在钱家鸣看来，多数药物引起的胰腺炎与药物剂量无关，所以很多临床医生认为大多数DIP是由特异质反应所致，即在药物正常剂量内出现的不可预测的反应，如应用硫唑嘌呤、6-疏基嘌呤、甲硝唑、水杨酸盐等药物后。直接的毒性作用可见于利尿药、糖皮质激素。

　　此外，钱家鸣指出，有些药物可能对胰腺产生间接损害作用，在病情许可情况下，暂停使用可疑药物后症状缓解，可诊断患者所患胰腺炎为DIP。

■本报记者 胡睿

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