EMA药物警戒体系法规及指南概述

EMA药物警戒体系法规及指南概述

发布日期：2021-02-04

目前国内很多企业都计划或已有产品销往欧盟地区，那么对于药物警戒体系的建立与管理需要遵循欧盟的要求，鉴于欧盟与中国在管理上存在一定的差异，那么我们今天来梳理一下欧盟对于药物警戒体系建立的法规及相关指南。

法律框架

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在欧盟地区每年约有20万由于药物不良反应引起的死亡案例，所以欧盟委员会在2005年开启了对于药品安全性监控的独立研究，并在2006及2007年广泛征求了公众的意见，最终于2010年由欧洲议会和部长理事会决议通过了对欧盟药物警戒体系具有深远影响的Directive和 Regulation。于2001年颁布的Directive 和 Regulation已包含部分药物警戒相关的内容，本次是在此基础上进行了修订和增补，并且在2012年又进行了再一次的修订。伴随这份法规同时生效了一份Implementing Regulation，这份具有法律约束力的法规生效于2012年，从操作层面提供了更多的细节。

这项法规对于上市许可申请人和持有人的意义是：

• 明确了角色与职责；
• 减少重复工作；
• 通过合理的且简化的安全事件报告节约部分资源；
• 为上市许可批准后的药品安全性监控提供一个清晰的法律框架。
  
  

因此，如果想建立一个符合欧盟法律法规的药物警戒体系，要首先熟悉他的法律框架：

• Directive 2001/83/EC
• Regulation (EC) No 726/2004
• CommissionImplementing Regulation No 520/2012
  
  

相关指南

在法律的基础上，如果想得到更多关于药物警戒体系管理的具体要求，可以参考Guideline on Good Pharmacovigilance Practices (GVP)。这份指南适用于上许可持有人、欧洲药品管理局（EMA）和欧盟成员国药品监督管理部门，并且这份指南也适用于由EMA批准的药品以及国家层面批准的药品。

GVP被分成了不同的章节，这些章节可大致分为如下两类：

• 涵盖大部分药物警戒活动的模块，每一模块讨论一个关键药物警戒工作
• 对于特定药品和特定人群的考虑
  
  

其中模块Ⅰ到模块ⅩⅥ涵盖了关于药物警戒体系的大部分内容，并且对于这部分指南的开发已经结束，模块ⅩⅠ、ⅩⅡ、Ⅷ暂时空缺。对于特定药品和特定人群的考虑这一章节涵盖了疫苗、生物制品以及儿科人群，需要与相关模块同时应用，另外EMA还计划增加章节讨论对于老年人群体的要求。

各章节具体内容如下：

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实施重点

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药物警戒活动涵盖药品的整个生命周期，接下来会对其中几个值得关注的重点进行总结供大家参考。

1、药物警戒体系主文件 Pharmacovigilance System Master File

所有在欧盟取得上市批准的上市许可持有人（MAH）均需起草药物警戒体系主文件，并且这份主文件应能够准确的体现MAH建立的药物警戒体系，当MAH为不同类别的药品建立了各自的药物警戒体系时，主文件也应该各自分开起草。

主文件应至少涵盖以下内容：

A. 药物警戒质量受权人（QPPV）

• 对QPPV的职责描述，保证QPPV可以履行对药物警戒活动促进改善等的职责；
• 提供一份QPPV简历，保证其满足进行相关管理工作的资质要求；
• 提供QPPV的联系方式；
• 建立备份方案，保证当QPPV缺席时MAH的药物警戒活动可顺利进行；
• 设置一名联系人，并对他的职责和联系方式加以描述。
  
  

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B. MAH组织架构及开展药物警戒活动的地址。

C. 需描述用于接收、核对、记录和报告相关信息的计算机化系统和数据库的位置及功能和操作职责，同时需要对其进行风险评估，判断是否能够满足预期用途。

E. 描述数据处理及记录的方式

• 对于药品风险收益平衡的持续监控，并且根据监控结果采取适当的措施；
• 风险管理体系的建立及减小风险的措施；
• 对于个例安全性报告的收集、评估及报告；
• PSUR的起草和上报；
• 向药监部门和公众发布安全性问题或产品特性及明书发生的变更的程序。
  
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F. 委托药物警戒管理相关内容

主文件除正文外还应有附件部分，附件部分应至少涵盖以下内容：

A. 包含在主文件中的产品列表，并注明药品名称、活性物质名称及获得批准的欧盟成员国；

B. 保证药物警戒活动的质量体系的书面政策及规程的列表；

C. 委托药物警戒管理列表；

D. QPPV授权给其他人的任务列表；

E. 所有计划中或已完成的内部审计列表；

F. 考核指标列表；

G. 同一个MAH起草的其他药物警戒体系主文件清单；

H. 主文件修订历史。

MAH需要保证主文件为最新版，可以根据经验和科学对主文件进行更新。并且主文件及其附件应该有版本号管理，保证可以清晰获得各部分更新的时间。若在药物警戒管理过程中发生了偏差，应在主计划中描述偏差带来的影响及管理措施，直到这个偏差被彻底解决。当QPPV人员或者联系方式发生变化时，MAH应立即通知EMA。

主文件中所附的表格、图片等应建立索引，保证其准确性及在报告保存周期内的检索功能。MAH也可以根据GVP中对于各模块的分类将主文件也分成相应的模块。当以电子形式进行存储时，要保证这个媒介的可读性，并且应该为应对检查和内部审计保存一份清晰可读的纸质版主文件。

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MAH可以将药物警戒全部或部分活动委托给第三方公司，但是对于保证主文件的完整性和准确性的职责还是落在MAH身上。为方便管理，MAH应有第三方公司的清单，并明确各自的职责范围。

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主文件应保存于开展药物警戒活动的地点或者QPPV所在的地点，并且MAH需要保证QPPV可随时访问主文件。与此同时也要保证在接受检查时检查员可准确快速的获取主文件。

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2、质量管理体系 Quality System

为保证药物警戒活动的顺利开展，MAH需建立相应的质量管理体系，这个质量管理体系需至少涵盖：组织构架、相应职责、操作程序、管理流程及资源、适当的资源管理、合规管理以及记录管理。

质量管理体系需开展以下活动：

• 质量计划：建立组织构架及保证程序完整性及一致性的计划；
• 质量依从：根据要求实施任务并履行职责；
• 质量控制和质量保证：监控并评估已建立的构架及操作程序的有效性；
• 质量提升：对于架构及操作程序的持续改进。
  
  

以上对于质量管理体系的要求等内容均应转化成书面形式的质量手册或SOP。

为保证药物警戒活动的顺利开展，MAH需配备有足够的、符合资质要求的、接受过培训的人员。其中需要注意的是，QPPV应该有足够的理论及实践经验，如果QPPV没有接受过足够的基本医疗方面的培训，那么MAH需为其配备有足够医疗方面经验的助理，这个助理的相关资质、培训档案等文件应齐全。除此以外，与药物警戒活动相关的所有人员都应该接受定期的培训，MAH应起草培训计划并留存培训档案及记录，提升人员素质满足实施内部审计及接受检查的要求。

除人员外，相关操作程序及管理流程也需建立，SOP的范围应至少涵盖以下方面：

• 对于药物警戒数据的持续监控，降低和预防风险措施的实施及效果评估；
• 对于数据及相关收集到的信息的科学评估；
• 上报至Eudravigilance数据库的不良反应数据准确性的保证与验证；
• 防止数据重复上报的措施；
• 基于科学理论及持续监控，对于药品信息的更新措施；
• 与各国药监部门及EMA进行有效沟通的办法；
• 与医疗专家及患者进行有效沟通的办法；
  
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以上工作MAH可以委托给第三方公司，但是保证质量体系有效运行的主体责任还是归MAH负责。

这其中有两点在这里想着重强调一下，其中一个是记录管理和数据保存。MAH需建立记录管理体系，对于收集到的数据、对数据进行的分析、基于分析在安全性方面所做出的决策以及做出决策的程序都应有详尽的记录并保证其追溯性和后续不良反应报告的落实。主文件及相关资料至少保存至主文件被正式终止后5年，与产品相关的相关资料至少保存至产品上市批准终止后10年，当欧盟或成员国法律有更长保存时间的要求的话，应以较长时间作为实际资料保存期限。

另一个需要强调的是企业内部审计。基于风险的对于质量体系的内部审计活动应当周期性开展，内部审计的目的是保证体系运行顺畅及有效，审计人员应当选择与被审计内容无直接关联的人员进行。每次内部审计后应出具报告，并对后续预防和整改措施进行跟踪及记录。

3、风险管理计划 Risk Management Plan

很多企业在实施药物警戒风险管理及风险沟通的时候往往会忽视风险管理计划的起草，所以在此将EMA对风险管理计划方面的要求与大家分享一下。

风险管理计划应至少涵盖以下内容：

A. 药品安全性概述

B. 药品安全性详述

• 适应症的流行病学研究和目标人群；
• 药品安全性详述非临床部分；
• 临床试验暴露；
• 临床试验中未涵盖人群；
• 批准后药品安全性方面经验；
• EU对于药品安全性方面的额外要求；
• 已识别的和潜在的风险；
• 安全性问题总结。
  
  

C. 药物警戒计划（包含批准后药品安全性研究）
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D. 批准后药品疗效研究计划

E. 降低风险措施及有效性评估

F. 风险管理计划总结

G. 附件

当同一MAH存在多种药品使用同一活性物质时，可以共用同一份风险管理计划。另外需要注意的是，如果风险管理计划引用了批准后药品安全性研究，需要确认这项研究是MAH自发进行的还是在成员国药监部门或EMA的要求下进行的，如果是作为需履行的义务，那么所有的义务均需在风险管理计划中列出，并给出相应时间表。

当起草风险管理计划总结的时候，需包括计划中关键要素，特别关注风险降低措施及在药品安全性方面潜在的、已识别的及缺失的信息。当计划中包含多个产品时应分别进行总结。

MAH应根据实际情况将风险管理计划进行更新并上报给成员国药监部门或EMA，当与成员国药监部门或EMA协商后可仅提交更新的模块，必要时也应将更新的计划总结上报。为便于追溯与管理，所有上报的计划和总结应有版本号管理。

4、药物警戒检查 Pharmacovigilance Inspections

为保证MAH在药物警戒相关法规方面的符合性，成员国药监部门会协同EMA对MAH进行药物警戒检查。这些检查员由成员国药监部门委任并授权对MAH的场所、记录、文件和主文件等进行检查。实施检查的目的是：

• 确定MAH配备了足够的人员和设备并建立了相应的体系；
• 识别并记录任何可能会对公众健康带来风险的违规行为；
• 必要时可将检查结果作为强制执行的依据。
  
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成员国药监部门会与EMA合作开展检查，为尽量避免重复工作并使资源得到最大化的应用，双方会分享检查计划和包括检查范围、检查时间等内容在内的执行信息。

检查分为以下几种类型：

• 系统/产品相关检查
• 日常检查和又因检查
• 批准前检查
• 批准后检查
• 预先通知的检查和飞行检查
• 再检查
• 远程检查
  
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检查的范围会根据检查类型的不同而不同，但是无论何种类型的检查，MAH在准备资料过程中应考虑以下信息：

• 涵盖在药物警戒主文件中的内容；
• 与药物警戒体系运行相关的内容；
• 触发本次检查的内容。
  
  

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日常检查作为各类型中较为常见的情况，检查目的是识别MAH是否按照EU法规及指南切实执行，那么建议MAH对以下方面做出准备：

A. 个例安全性报告

• 收集、接收、交换：应从多种来源、机构、委托的第三方公司等处获取；
• 从获取和记录评估的机制、条款的应用、严重性、预期目标和因果关系等方面进行评估，且评估中不仅要包含EU内的案例，也要包含EU之外的病例；
• 关注对随访过程及结果的记录，例如妊娠期病例的最终结果及报告事件的医疗判定；
• 注意不同类型报告的要求和时限；
• 报告的保存和归档。
  
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B. 定期安全性更新报告（PSUR）

• 所包含数据的完整性与准确性，以及未包含数据的决定的适宜性；
• 在处理安全性问题并提供相关分析和行动时，应保证格式符合要求及上报的及时性。
  
  

C. 持续安全性评价

• 使用多种渠道获取的信息进行信号检测；
• 采用合适的分析方法学；
• 进行适当的调查和随访，例如数据回顾后的推荐行为的实施；
• 应用风险管理计划；
• 及时识别并向药监部门汇报完整准确的数据；
• 执行已经过批准的安全性信息沟通和产品信息变更
  
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D. 干预性和非干预性临床试验

• 需报告疑似的非预期性严重不良反应（SUSARs）和非干预性研究案例；
• 接收、记录并评估干预性和非干预性临床试验案例；
• 上报研究结果和相关安全性信息，例如研发阶段安全性更新报告（DSUR）和PSUR中的信息；
• 适当对引用的安全性信息进行筛选，对研究者手册和患者信息进行维护；
• 包含在持续安全性评价中的研发数据。
  
  

E. 药物警戒系统

• QPPV角色与职责；
• 与药物警戒系统相关人员的角色与职责；
• 主文件的准确性和完整性维护措施；
• 人员培训、资质及经验的质量及数量保证；
• 对于药物警戒的质量控制和质量保证方面的执行情况；
• 计算机化系统应能够满足预期用途；
• 与第三方公司签订的协议应能够明确划分各自的职责与活动范围。
  
  

因为上市许可条件的满足和对于风险的降低措施涉及到安全性问题的方方面面，所以在检查过程中也有可能会涵盖在内。

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