中药新药临床试验安慰剂应用的思考

安慰剂的应用在中药新药临床试验实施过程中不容忽视，首先必须要应符合伦理学原则。安慰剂的合理制作和应用是临床试验获得真实、可靠的数据的关键所在，同时需要业内专家同道共同关注。现就有关方面和大家共同探讨。
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1 安慰剂的特点及应用
安慰剂是不含有对要观察的生理或病理现象有影响的成分，同时保持外观、颜色、气味、形状、重量等与试验药物保持一致［1-3］。安慰剂效应是指患者相信自己会被这种药或者方法治愈的强大的信念对身体造成的影响。采用安慰剂对照就是为了排除安慰剂效应，最大程度上真实反映药物的疗效及安全性。在符合伦理学的前提下，应用安慰剂对照的临床试验数据，以进行风险/受益评估，充分考虑临床价值在风险/受益评估中的重要性，以评价其是否具有上市价值［4］。
安慰剂的使用主要涉及以下几个方面的疾病：① 自限性疾病，如普通感冒、功能性疾病、病毒性肝炎等；② 无有效治疗药物的疾病，如人类免疫缺陷、某些病毒性或自身免疫性疾病；③ 病程长、病情反复的慢性病，如高血压、糖尿病、哮喘、类风湿关节炎、偏头痛、抑郁症［5］；④ 无公认阳性对照药的疾病；⑤ 用加载试验设计的疾病［6-8］，如肿瘤、癫痫、心力衰竭等疾病；⑥ 采用三臂试验设计的疾病，如镇痛、抑郁症、阿尔茨海默病等易受心理暗示影响的疾病。
0 S8 m* D0 @: ^4 |9 }: X0 l2 安慰剂的制作要求
& ?9 R! r' T9 ^/ [安慰剂的制作始终必须保证临床试验对盲法的要求。主要体现于以下几个方面：① 安慰剂用于临床试验时应不会对人体健康产生危害，不会产生明显的药物不良反应(由与试验药物相同的药用辅料产生的轻微药物不良反应除外)；② 在颜色、气味、味道、形状、质感等特征上均应与试验药物/阳性药物相似，或使临床试验参与者难以判断出试验药物/阳性药物与安慰剂；③ 采用合理的方法对其相似性和适用性进行判断和评价；④ 对试验药物所用适应证应无明显治疗作用，不会干扰对试验药物有效性的观察；⑤ 所用原辅料应符合相应给药途径的质量要求；⑥ 应明确安慰剂处方用原辅料的种类及用量；⑦ 应尽可能少加可能对试验药物安全性及有效性产生干扰的物质，用辅料应尽可能与试验药物相同；⑧ 应建立其质量标准，保证安慰剂的安全、稳定、均一；⑨ 规格、外观、包装、标签、标识等应与试验药物一致［4］。
: K1 o9 V  a  q" ^! z8 |3 安慰剂应用存在的主要问题
* Q/ L9 n. z% \3 j: s+ O5 T安慰剂的制作是一个拟形、拟色、拟味和拟气的过程，与当前中药制剂矫味和掩味研究是一个相对的过程［9］。临床实际操作过程中有许多中药传统的剂型均有自己特有的口味与外观，此时安慰剂制作的要求更高，单纯地模拟与其外观、口味相似的药物有较大的难度［10］。如果在制作过程中加入了中药有效成分或辅料，那么在一定程度上会产生相应的药理成份，最终影响应用安慰剂存在的意义。同时，目前尚无一个关于中药安慰剂的质量标准和临床使用的指导性方案，中药临床试验方案中对于安慰剂的使用依然广泛存在着制作粗陋、选择随意、评价不客观、使用流程不规范等问题［11］。
安慰剂的伦理学问题体现在临床实施过程中。若对受试者谈知情时隐瞒可能接受安慰剂治疗，导致在医患关系当中存在医师被迫欺骗患者的行为［12］；若对受试者谈知情时告知其可能接受安慰剂治疗，导致部分受试者因怀疑接受安慰剂治疗而对试验药物产生抗拒(即反安慰剂效应)［13］；安慰剂对照会产生可接受性等一系列的问题，如延迟缓解疼痛、瘙痒等症状，医患双方都难以接受［14］。
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7 Y5 l7 s; R! z& m: a! G1 Z! ]4 讨论
第一，成份的复杂是难点。中药处方组成成份复杂，具有特殊的性味。安慰剂建议尽量不要引入过多的中药成份，但如果在安慰剂的制作过程中，引进了过多的中药有效成分或辅料，则很难确保存在相应的药理成份，使安慰剂本身受到质疑; 引进辅料时，应选择无药理活性以及避免干扰安慰剂的“空白作用”。
第二，制作的源头是关键。安慰剂制作过程中要从源头把关，如辅料或原料的质量和安全等［11］。安慰剂的原料要严格符合《食品添加剂使用卫生标准》和《药用辅料质量标准》。针对辅料或原料的选择，鼓励创新。必要时，可以通过动物非临床研究，证明添加成分的安全性问题。
第三，评价的方法要客观。在药物临床试验前，需要对安慰剂做出评价。要选择符合中药特点的安慰剂评价方法，如智能感官分析、化学指纹图谱、质量评价数学模型等新技术，制定科学、规范的质量评价标准，从中药安慰剂质量评价的客观指标、主观使用感受等方面综合评价安慰剂质量，对安慰剂的真实作用和临床试验的可靠性都有重要意义［15］。需结合感官指标，制订科学、合理的中药安慰剂评价方法。
第四，须符合伦理学要求。中药安慰剂的伦理审查除了关注一般临床试验中常见的科学和伦理问题，还需要关注：安慰剂使用的辅料等是否符合相关标准；在知情同意过程中是否充分告知受试者有关安慰剂的事宜；针对安慰剂组的受试者是否能做到使其利益最大化、损害最小化等。
3 d& M, ]7 ^" O6 O中药新药临床试验中安慰剂合理安全的应用不容忽视，通过安慰剂的使用在最大程度上能够真实反映出中药新药的疗效和安全性，需要业内人士共同关注，从而探索出更合理的、更具有中药特色的安慰剂之路。
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% ~3 g: D! Y9 y' O作者：吕祥（上海市中医医院） ，夏英（上海市中医医院） ，凌丽（上海市中医医院） ，吕佳康（国家食品药品监督管理总局药品审评中心） ，韩炜（国家食品药品监督管理总局药品审评中心） ，朱朝军（天津中医药大学第二附属医院），刘扬扬（长春中医药大学附属医院）
) W0 R2 l# t: g& @$ h4 q7 p选自：中国临床药理学杂志 第34卷 第18期 2018年9月(总第272期)
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