2015年8月17日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

【行业信息】

4类化学新药抗血栓药物居多

医药圈内，较为火热的是CFDA近期发布的旨在解决药品审评积压宿疾的两个文件：7月22日的《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》(117号文),督促申请人对已申报生产或进口的待审药品注册申请药物临床试验情况开展自查。以及7月31日CFDA发布《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告》(140号文),为解决药品注册申请积压的问题向公众征求意见。两个文件令医药业内顿时掀开锅，一方面令大家对列入药物临床试验数据自查核查清单的品种自查，另一方面，同时对药品审评提出更加明确的受理标准。

　　根据140号文件意见，其中第四点“严格控制改变剂型、改变酸根、碱基，以及改变给药途径注册申请的审评审批。对上述注册申请，申请人需证明其技术创新性且安全性和有效性，以及与原剂型比较具有明显优势。凡无法证明具备上述优势的，不予批准。改变剂型和规格的儿童药除外。”让小编觉得，往后，简单凭借改个剂型或者换个酸根，药理疗效其实并没有显著特点的产品申报成为新药的做法，应该成为历史了。从历年的新药审批批文来看，每年均保持增长，其中2013年受理的审批批文增幅是五年内最高的，达38.7%（见图1）,相信随着对审批药品受理监管趋严，一些同质化严重的重复新药申报会越来越少，资源浪费会减少，而一些真正有实力的品种将脱颖而出。

　　相对于热门的3类新药而言，4类新药略显冷门，但4类新药中也不乏热门品种。4类化学药品新药是指改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。从2010年到2014年共审批了40个品种涉及近100个厂家。其中2014年审批的8个药物中，除了抗感染药富马酸西他沙星、胃溃疡药右兰索拉唑钠外，审批厂家数最多的是普拉格雷，涉及5个厂家，剂型有片剂、胶囊。
　　格雷类药物属于血小板抑制剂，可用于有效改善和预防心血管疾病，同时还可以在血液造血系统和解热镇痛药物等几个系统起到临床治疗作用，是多种作用机制的药物，属于抗血栓形成药。2010~2014年年复合增长率12%，除2010年增速高达37%外，随后几年增速相对放缓，2014年止跌回升，增幅达9.6%。随着人口老龄化的加深，这类药物临床上需求渐增，临床上主要有氯吡格雷、奥扎格雷、沙格雷酯等。
　　氯吡格雷的主要竞争厂家有赛诺菲安万特民生制药、深圳信立泰制药和河南新帅克制药，其中深圳信立泰制药逐渐蚕食原研厂家的竞争份额，2014年达36.7%。在等待审批的普拉格雷是其盐酸盐具有专利权，国内尝试的是利用其它盐根研发专利，改氢溴酸盐。该药虽然临床治疗效果相比氯吡格雷好，但存在一定致癌风险，未来开发存在较大变数。

生力军研发前景可期
几只极具前途的治疗药物，特别是针对华法林替代市场的新药正在开发中（见表1）。剑桥医药公司 （The Medicines Company）的坎格雷洛是一只P2Y嘌呤受体12（P2Y12受体）拮抗剂，正在开发用于心血管疾病的治疗。作为血小板聚集的速效抑制剂，可于1小时内排泄出系统，在一项名为《PHOENIX》的Ⅲ期临床试验中，坎格雷洛相比氯吡格雷具有降低出血风险的效用。然而，在2014年2月，美国FDA顾问小组拒绝推荐批准坎格雷洛，理由是在临床试验设计上存在缺陷。

默沙东的Vorapaxar（Zontivity）是每日一次的蛋白酶激活受体1（PAR1）拮抗剂，临床试验中是用于无卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）病史的患者心脏病发作的二级预防。尽管因过度的颅内出血提前终止了两项Ⅲ期临床试验：TRACER和TRA2P-TIMI50，但Vorapaxar患者应用的耐受性良好，终于在2014年5月获批。
Endotis公司的EP217609具有FXa（间接）和FⅡa（直接）的双重抑制作用机制。该注射合成剂在Ⅱa期试验的心脏直视手术中，用于接受经皮冠状动脉介入治疗（PCIs）急性冠脉综合征（ACS）患者的预防。它与抗生物素蛋白（由Endotis同时开发的解毒剂）在数分钟内可中和。考虑到目前标准治疗的出血风险，这使得EP217609更具有应用前景。
Portola制药公司的Betrixaban正在作为一种新型的直接FXa抑制剂进行试验研究，与已经批准的FXa抑制剂不同，该药不会被细胞色素P4503A4（CYP3A4）代谢，这降低了药物相互作用的风险。Ⅱ期临床试验数据表明，Betrixaban与低分子量肝素依诺肝素具有相似的疗效和安全性。2012年3月启动的全球Ⅲ期临床试验正在评估Betrixaban对静脉血栓栓塞（VTE）高危患者的疗效。由于该药物独特的设计，Betrixaban将同样会使肾功能损害患者受益。罗氏和TeaRx公司正在探索一系列口服的FXa抑制剂，用于预防深静脉血栓（DVT），肺栓塞和心房颤动（SPAF）的卒中预防。作为其中处于领先地位的药物，TeaRxaban在第Ⅱ期阶段正在评估矫形手术后血栓形成的预防。
Armetheon公司的Tecarfarin（ATI5923），属于VKOR选择性抑制剂，已完成了对包括人工瓣膜患者人群的关键性Ⅲ期临床试验。Tecarfarin作为维生素K速效溶解药，预计完成另外一项关键临床试验后，于2017年初在欧盟和美国申请上市。
Regado Biosciences公司正在开发的REG1（Ⅲ期，含有两种成分：专门针对凝血因子IXa的适体pegnivacogin和互补的寡核苷酸主动控制剂anivamersen），适用于接受如PCI等血管手术患者。REG1已经被FDA授予快速审批资格。
开发中的溶栓剂还有灵北公司的去氨普酶（desmoteplase）。这是一种新型的纤溶酶原激活剂，Ⅲ期临床试验正在对治疗急性缺血性卒中进行测试，在3月份被FDA授予快速审批资格。D-Pharm公司的THR18，是纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂-1（PAI1），Ⅱa期临床试验正在进行卒中治疗研究。THR18被设计为与组织型纤溶酶原激活物（tPA）共同给药，以扩展后者治疗窗的持续时间和减少其不良影响。
新适应症开发兴起
目前，还有一些已上市的抗血栓药物也正在进行扩展适应症的临床开发计划中（表2）。

抗血栓领域面临的一大挑战就是处理出血并发症解毒剂的缺乏。Portola公司正在开发针对FXa抑制剂的Andexanet alfa。Ⅱ期数据显示，该药可快速逆转阿哌沙班的抗凝活性，作为利伐沙班和依度沙班的解药也正在评估中。一项对健康志愿者关键Ⅲ期研究中正在进行。
处于早期开发阶段的其他解毒剂包括Perosphere公司的OAC靶向药物Aripazine和勃林格殷格翰公司的Idarucizumab，后者是高度特异性和人源化抗体片段，可以中和直接凝血酶抑制剂达比加群酯。
因缺乏量化药物对比现有疗法的等价性或优越性的疗效比较数据，使抗血栓药物市场受到阻碍。较新的治疗方法所带来的益处，很难通过对照临床试验来评估。
该领域市场上也遭受到仿制药侵蚀，尤其是氯吡格雷和依诺肝素专利到期后。到2018年，普拉格雷、替格瑞洛和达比加群将失去专利保护。然而，解毒剂的可用性和新药的成功上市将推动未来市场的增长，OACS将会提供华法林替代市场的潜力。

药明康德正式宣布33亿美元私有化
在纽约证券交易所挂牌上市的无锡药明康德8月14日宣布，与包括该公司董事长兼CEO李革在内的团体达成约束性协议，将以33亿美元的价格完成管理层收购。预计此次私有化交易将在2015年4季度完成。

《华尔街日报》报道称，协议价格每单位美国存托凭证(ADR)为46美元，与周四收盘价相比溢价11%，之后将停止在纽交所交易。

该团队4月底曾发出过私有化要约，当时的收购报价基于前一交易日溢价16%，公司估值32.3亿美元，为在美上市中概股管理层私有化要约报出的最大金额。

银行人士和投资者称，当时的私有化要约是受到中国股市大涨驱动，这种涨幅会令公司在中国股市的估值超过在美国股市中的表现。据数据提供商Dealogic，仅在6月此类交易的价值就超过220亿美元。

不过随着6月中国股市大跌，大量公司市值腰斩，中国政府紧急出台救市措施，通过中国证券金融公司入市购买股票以及暂停新股发行等手段支撑股市。

很多投资者因而对这些私有化交易能否继续进行感到怀疑。奇虎360在6月中旬收到每单位ADR为77美元的收购要约，收购价值达到90.1亿美元，创此类要约最高金额。但是如今该公司股价跌至61.4美元，较收购价下跌20%，外界预计此交易将会难产。

向药明康德提出私有化的团体包括汇桥资本集团、博裕投资等风险投资机构，以及平安保险集团旗下机构和新加坡淡马锡控股公司。

药明康德表示，管理层和另一相关投资者高瓴资本当前共持有该公司4.5%的股份，私有化团体计划通过债务融资募资11亿美元完成该交易。

药明康德从事制药、生物技术以及医疗器械研发外包服务。该公司表示，因研发和营销支出、私有化相关的成本、减记以及其他因素，今年上半年利润同比下滑21%至3720万美元。但其应收上涨21%至3.74亿美元。

美国2021生物仿制药市场分析
据全球及美国2021生物仿制药市场分析（Global & USA Biosimilar Market Analysis to 2021）报告，2020年美国生物仿制药
市场将达110亿美元，占生物药物市场的4%-10%。2020年有12种生物原研药失去专利保护权，届时生物原研药市场将会在一定程度上
被生物仿制药侵蚀，2019年50%的生物药物市场被非专利药占据。生物仿制药生产者主要参照的5大生物原研药为Avastin、Enbrel
、Herceptin、Humira及Rituxan，这5大生物药年收益达到500亿美元。

生物仿制药与所参照的原研药高度相似，可用于治疗癌症、肾脏疾病、多种自身免疫疾病等多个治疗领域的疾病。在医药行业内，生
物原研药可谓一类最昂贵的药物，它们中的多数药物致使每位患者每年支付的医药费高达100,000美元。无疑这些价格昂贵的药物为
患者及医疗保险体系带来了很大的经济压力，也限制了患者对这些药物及最佳护理方式的获取能力。一些昂贵的生物药物已经失去专
利保护权，大部分的药物也将在未来数年内陆续失去专利保护权。这将为生物技术公司提供生产生物仿制药的大好机会，并以相对低
廉的研发成本获得不菲利益。

为了在1900亿美元的生物药物市场分得一杯羹，很多生物技术公司纷纷向生物仿制药领域进军，试图把价格低廉的生物仿制药推向
市场。生物仿制药在2006年就已进入欧洲市场；在监管较为宽松的国家如中国、印度、韩国，也有很多生物仿制药进入市场；经过
很长一段时间的等待与期盼，美国FDA最终做出了一个极具历史意义的决定，于2015年3月6日批准了美国历史上第一个生物仿制药
Zarxio。随着美国生物仿制药大门的敞开，未来几年将有大批生物仿制药涌进美国市场，而美国生物仿制药市场也将渐入佳境。

报告对生物仿制药市场容量、市场分布、重要玩家、处于临床阶段极具潜力的疗法做了一个全面的概述。全球市场有44种生物仿制
药可供患者使用；目前欧洲市场有19种生物仿制药，是最主要的生物仿制药市场；大量生物仿制药已在中国、印度、韩国、拉丁美
洲推向市场；来自新兴市场的这些生物仿制药借助较为宽松的监管路径得以批准上市，所以这些产品的商业化活动大多仅局限于本土
市场。

首个刺激女性性欲药物Addyi有望获FDA批准上市
在全球各大药厂相继弃械投降后，美国北卡罗来纳州的小型制药公司下周有望旗开得胜，让全球首个刺激女性性欲的药物“Addyi”获得美国主管当局的核准上市。
报道称，由一对夫妻成立经营的萌芽制药（Sprout Pharmaceuticals）对制药界而言并不陌生，甚至还曾向性生活不协调的人营销药品。这对夫妻先前创立的Slate Pharmaceuticals出售一种可植入体内的睾丸素小药丸，可造福荷尔蒙不足的男性。

但Slate的促销手法违反联邦规定，以误导、无理论根据支持的文字，夸耀睾丸素药丸的好处，但却淡化服用药物后的风险。
事实上，美国食品暨药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）去年召开会议，检视睾丸素的处方过量时，曾以Slate的促销手法作为不当营销案例。
Slate的纪录让萌芽制药的批评者忧心忡忡。批评者说，为了促使FDA核准“Addyi”上市，萌芽制药采用了令人担忧的激进策略模式。FDA之前两度驳回“Addyi”上市，因这种药物不仅疗效乏善可陈，还会引起恶心、头晕和昏倒等明显副作用。
据悉，男性壮阳药“伟哥”（Viagra）1990年代末一炮而红后，制药界即趋之若鹜，极力想要研发可提高女性性欲的药物，不过它们随后相继放弃。
美国乔治城大学药理学教授傅柏曼（Adriane Fugh-Berman）说：“该公司曾有不符道德的营销纪录。我认为，如果Addyi获得批准，它将广泛使用，届时将出现许多副作用的实例。”
萌芽制药赞助的支持者游说一年后，FDA的一个顾问小组今年6月意外以18票对6票的表决结果，对FDA推荐Addyi。FDA定于18日之前召开会议，以决定是否让Addyi过关。
事实上，萌芽制药在2011年买下德国百灵佳药厂（Boehringer Ingelheim）后，接手Addyi。FDA在2010年6月一致裁决驳回申请许可后，这家德国药厂随即搁置了这种药物。
怀特黑德夫妇（Cindy and Bob Whitehead ）在脱手他们的睾丸素制药事业后，就买下俗称“女性伟哥”的“Addyi”

两岸业者期待新药研发、临床试验互认
8月15日，来自海峡两岸医药品业界的200多位精英齐聚厦门，围绕自贸试验区政策与厦门片区两岸生技产业合作模式、两岸新药研发现状与发展趋势等议题共商大计，呼吁加快构建两岸医药产业发展“绿色通道”。
　　“两岸医药品论坛自2009年在厦门创办以来，为两岸业界开辟了面对面交流的渠道，搭建了手拉手共赢的平台，受到两岸业界的广泛认可。”出席论坛开幕式的厦门市副市长倪超表示，扩大和加强医药品领域的交流合作，对于保障两岸人民的健康福祉，促进两岸医药产业快速发展，具有举足轻重的意义。厦门市政府也将充分吸收本届论坛的成果，将其转化为推动自贸试验区发展和两岸经贸合作的具体措施。
　　生物与新医药产业是厦门市委市政府着力打造的十大千亿产业链（群）之一，也是自贸试验区厦门片区推动加快发展的重点产业。“《中国（福建）自由贸易试验区总体方案》明确:厦门市在扩大服务贸易和货物贸易开放方面，承担‘促进台湾生技产品、保健食品、化妆品进入大陆市场便利化，推动台湾生技产业来厦投资’的任务。”福建自贸试验区厦门片区管委会副主任陈敏说。
　　厦门片区生物医药产业的集聚区主要集中在海沧生物医药园区。陈敏透露，目前该园区内已聚集了超过两百家的生物医药企业，其中也有52家台湾企业落户区内。
　　“在大陆投资设药厂不难，难的是研发出新药后上市前的注册审批，有时候申请一个药品批准文号要排上五年的队，甚至更长时间。”台湾南光化学制药股份有限公司总经理王玉杯坦言，“希望未来只要在台湾通过验证，即可在大陆上市。这样将会吸引更多国际级大厂来台湾投资，为登陆拓展商机。”
　　“药品的审批权限目前仍在国家食药监总局，但在保健食品、一二类医疗器械等品种上，自贸试验区已经在尝试通过制度创新，扩大对台合作。”对于台湾业者们的呼声，陈敏表示，自贸试验区厦门片区实施方案明确提出:推动台湾商品进口监管业务改革创新。“简化从台湾地区进口中药材、I类医疗器械、营养素补充剂保健食品和非特殊用途化妆品的注册审批、检验、审批、备案等手续。”相信通过试点，打造两岸生技商品贸易便捷通道，也将给两岸新药合作带来新机遇。
　　“大陆目前已批准6000多个不同品种、规格的药品，药品批准文号近16.9万个。批准上市的产品最多的是抗菌素。”昨日的论坛上，国家食药监总局药品与化妆品注册管理司化学品处处长董江萍向大家透露了这个最新数据。
　　因为我国对进口药品把关较严，目前每年进口的产品平均只有1000多个。而台湾企业近年通过审批的新药品种有37个，涉及23家企业，品种主要包括原料药、药用辅料、制剂等。
　　“对想到大陆投资的台湾业者来说，目前最大的瓶颈是，所有新药进入中国大陆市场，都必须重新做前临床及临床试验。”台湾阳明大学新药研究中心主任吴荣灿教授在主旨发言中指出。
　　值得期待的是，2010年两岸签订ECFA条约后，双方有关新药研发、临床试验的互相认证及合作陆续展开。最新进展是：自2014年起，台湾“食品药物管理署”委托台北荣民总医院启动了“建立两岸临床试验中心合作计划”。在该计划的积极促成下，两岸8家临床试验中心签署了合作意向书，彼此承认对方所做的符合ICH的临床试验数据，相互整合资源，减少重复试验。“透过两岸试验医院的实质合作，鼓励新药协议构架下进行临床试验，将有助于推动两岸新药研发合作，力促新药提早进入两岸市场。”吴荣灿表示。

既要重视创新药，也不能忽略仿制药
“与创新药相比，仿制药的审评时间更长。”近日，记者在采访中了解到，一个仿制药的临床审评时间平均3—4年，上市审批也差不多需要这么长时间。这意味着，一个仿制药从递交临床申请到拿到上市批件，要用六七年甚至八九年。
“既要重视创新药，也不能忽略仿制药。”专家们指出，仿制药审评时间过长引发的问题同样不容小觑。
仿制药待审任务堆积如山
《2014年度药品审评报告》显示，2014年国家食药总局药审中心接受新注册申请8868个，比上年增加了1258个。尽管去年他们完成了5261个注册申请的技术审评，比上年增加了12.9%，但由于接受任务量较上年增加了16.5%，所以待审任务积压量进一步增加——截至2014年底，待审任务总量达到18597件，比上年同期增加了4362件。其中，仿制药的待审任务占了绝大部分。
“如果照此下去，仿制药的临床待审任务就像一座越积越高的大山，让人看着都害怕。”李宁说。
专家们指出，仿制药审批时间过长，后果同样很严重——
不能及时满足百姓用药需求。李宁、李卫平指出，从理论上讲，如果审评审批及时，国外的专利药今天过了专利保护期，我国的仿制药第二天就可以上市。这不但保证了患者及时用药，还大大减轻了经济负担：第一个仿制药上市后，价格只有专利药的1/3；第二个、第三个仿制药上市后，价格就分别只有专利药的1/4和1/5。但由于审评的时间过长，国外的一些专利药过期后我国的仿制药还上不了市。
给药企发展造成很大困难。郭云沛指出，虽然仿制药的研发投入比创新药少，但一个也得花几百万元甚至上千万元。仿制药的临床申请迟迟得不到批准，无异于延长了上市时间，造成许多药厂资金积压、生产线闲置。
导致申报量越来越多，形成“越长越报、越报越长”的恶性循环。据李卫平介绍，由于等待的时间太长，一些企业抱着“占座”的心理，研发还没完成就去申报、排队，使本来就紧张的审评资源更加紧张。
据专家介绍，因为前期等待的时间太长、投入的经费太多，一些企业甚至想方设法在研发和临床中造假，以求顺利通过临床和上市。
“仿制药市场占比96%，不仅保障了我国百姓的基本用药需求，其技术水平也是做创新药的基础。”张象麟说，“此外，审评资源就这么多，仿制药和创新药就像捆在一根绳上的蚂蚱，前者的审批积压问题不解决，后者的审批也很难快起来。”
从根本上解决重复申报问题
为破解积压难题，国家食药总局最近采取了多项措施，包括——
加人。在120个编制的基础上，今年新招了70位审评员。
加费。5月27日，最新的《药品、医疗器械产品注册收费标准》和实施细则出台，收费标准大幅上调。以国产新药注册收费为例，调整后的收费标准从原来的3.5万元上涨到62.4万元，是此前的17.8倍。
对此，专家们认为，上述措施固然有助于提高审评效率、限制低水平重复申报，但很难从根本上解决问题。他们认为，关键是要找准病根、对症下药。
“除了审评人手少、注册收费低外，企业大量重复申报、挤占审评资源，是审评积压的重要原因。”郭云沛说，在2013年新申报的2427个仿制药申请中，已有20个以上批准文号的有1039个，占申请总量的42.8%；已有10个以内批准文号的为932个，占申报总量的38.4%。“仿制药重复申报可以说是触目惊心，这个问题不解决，审评效率没办法提高。”
“我们还要问一下：仿制药大量重复申报背后的根源是什么？进来的审评事项都是必要的吗？哪些好的制度应该抓紧推行？”张象麟指出，“破解审评积压问题应该从根本上考虑、从制度上着手，除旧立新，该取消的就取消，该实行的就实行”。
应取消生物等效性试验审批
临床试验除了三期临床，还有另外一种——仿制药的生物等效性实验。简单说来，该试验就是让受试者在不同的时间服用等量的仿制药样品和被仿原研对照药产品，然后检测其血液浓度，计算、对比它们在人体内活性成分吸收的程度和速度，从而评估仿制药样品是否达到审批要求。
对于生物等效性试验，国际上都不要求审批，企业自己做就可以。但在我国，企业在做试验之前须先经药审中心审评，获批后才可以进行；企业做完试验之后，再提交有关数据和材料，进行上市审评、审批。
早在十几年前，李卫平就呼吁取消生物等效性试验审批，但至今未被采纳，其中一个主要原因，是担心发生安全问题。
“生物等效性试验一般不会产生安全问题。”李卫平说，试验用的原研对照药是早就批准上市的，安全性已经通过临床验证；仿制药样品是企业参照标准品研发的，受试者按临床规格正常服用，发生风险的几率非常低。
“临床审批应随着制药水平的发展而改变。”张象麟说，“30年前我国的制药水平整体不高，我个人认为这个试验的审批还是必需的，否则会出问题。但到了今天，我国所有药厂的生产基地都达到GMP（产品生产质量管理规范）要求，仿制水平也普遍提高，生物等效性试验审批应该放开了。”
“当然，放开以后药审中心要对企业提交的生物等效性试验数据严格审核。”李宁说，既要到医院核查临床数据的真实性，也要到企业去核查试验所用样品是不是他们自己生产的。“一旦发现有造假行为，不仅对上市申请一票否决，还要进行严厉惩罚，包括取消企业的申报资格、生产资格和临床医院的临床资质等，让他们得不偿失。”
“生物等效性试验审批放开，不仅为企业省去了三四年的等待时间、节约了可观的审评资源，也会增强企业的责任心和自律性。”张象麟说，原来企业是“两报两批”——先报临床再报上市，生物等效性试验由药审中心把一次关；改成“一报一批”后，企业自己做生物等效性试验，做完后一块报上市。如果数据不好或者造假，就会被一票否决，前面所有的投入就都打水漂了。“‘一报一批’造成的损失比‘两报两批’的损失更大，假如你是企业，哪种方式更让你认真？一定是‘一报一批’，因为你的责任更大、投入也更大。”
“在积压的18500多件待审任务中，仿制药生物等效性试验审评占了近1/3。”李宁说，光取消这一项，药审中心就会减少6000件左右的任务量。
应实行上市许可人制度，放开委托生产
多位受访者指出，在放开生物等效性试验审批的同时，还应放开委托生产，实行上市许可人制度。
所谓上市许可人制度，就是指药品上市许可的申请人既可自行生产，也可委托具备条件的生产企业“代工”。该制度的核心，就是允许药企接受委托加工。
我国则是把上市许可与生产许可捆绑在一起，药品批准文号只颁发给具有《药品生产许可证》的生产企业，不颁给个人和研发机构。换句话说，研究机构或科学家研制出新药后必须自己投资建厂，不能委托企业生产。另一方面，企业不能接受委托生产，要想生产药就得自己研发、自己申请注册。
“上市许可与生产许可‘捆绑’，造成了大量重复申报和重复建设。”张象麟说，我国现在有4700多家药企，如果1家企业1年申报两个产品，不就是9000多个吗？因为不能委托生产，企业想上新产品得自己上生产线，如果卖得好，就会继续扩建；一旦生意不好，生产设备就闲在那儿，企业就得找新的仿制药报——这是每年新增1000多件临床申请的重要原因。
据统计，目前我国药企的设备闲置率在50%以上，造成了严重的虚假繁荣和大量的资金沉淀。
早在2007年，李卫平就呼吁实行上市许可人制度。“实行这一制度后，大企业可以不必到处新建、扩建生产线，把资金和精力放在产品研发、质量管控、品牌维护上，小企业可以接受委托生产，不必费尽周折自己研发、自己申报——一举两得，何乐而不为？”
“实施许可人制度，是对新药研发者的最大激励。”宋瑞霖指出，目前我国涌现出许多做创新药的研究机构和研发型公司，他们的技术能力很强，但缺乏资金、没有生产基地。如果实行上市许可人制度、允许委托生产，他们就可以把有限的资金和精力用在研发上。“实行上市许可人制度并不存在法律障碍。”他说，现行《药品管理法》第十三条明确规定：经国务院药品监督管理部门或者国务院药品监督管理部门授权的省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，药品生产企业可以接受委托生产药品。
据了解，国家食药总局下一步准备在创新药中开展上市许可人试点。对此，张象麟认为，试点不应只局限于创新药——我国一年批的创新药为数很少，只在创新药中试行推广价值不大。“目前最需要解决的是低水平重复，为什么不在仿制药这块放开呢？”
应制定中国的“橘皮书”，提高仿制标准
为遏制低水平重复申报，业内有一种声音：对仿制药进行数量限制，同一个品种只允许前10家、20家报。
“重复不一定就是低水平，后申报的不一定比先申报的水平差。关键是要提高技术准入门槛，把水平低的挡住。”宋瑞霖和张象麟指出，“卡”是典型的计划经济思维，不仅有违公平的市场竞争，也不利于提高质量、降低价格。他们建议：参照美国“橘皮书”（OrangeBook）的做法，推行统一的仿制高标准。
据宋瑞霖介绍，为鼓励企业生产高质量的仿制药，美国药监局把仿制药物的参比药品信息纳入“橘皮书”，包括其安全性、疗效、专利保护状态等各种信息；所有的仿制药品必须严格按照“橘皮书”中所列的标准品模仿。“在我国，除了首仿要求按照创新药的标准外，其余都是按‘国家标准’。而‘国家标准’又没有统一的标准品，在很大程度上加剧了重复申报。”
没有统一标准品的另一个后果，是把仿制药的水平拉低了。据介绍，一般而言，首仿只能做到原研药的80%，二仿只能做到首仿的80%……如此一来，仿制药的质量和疗效就会一代不如一代。
据医药界的一位知名院士介绍，国内有数十家药厂在仿制同一种胃药，其中只有一家的疗效和国外的差不多，其余的都是安全低效，甚至是安全无效。
专家指出，现在制定中国的“橘皮书”其实不难——国外的标准品可以比较容易地拿到。
“即使有困难，也可先指定统一的标准品，要求所有仿制药都必须参照这个标准品来，达不到要求的申请就不批。”宋瑞霖说，“这样不仅会大幅减少低水平申报，也会显着提高仿制药的质量和水平。”
宋瑞霖举例说，当年搞GMP认证，国内许多企业抱怨：花钱太多、困难太大、做不到。“结果怎样呢？强力推行之后，药厂由原来的7000多家缩减到现在的4000多家，都通过了高标准的GMP认证。”
“‘橘皮书’不是做不到，关键是要下决心。”宋瑞霖说。

临床问题的来源及提出技巧
首先要提出明确的科研假设

hypothesis，例如：某种因素与某种疾病之间是否真正有病因学联系？研究方法可靠吗？是否受到了混杂因素的影响？可以提高诊断方法的敏感性与特异性吗？可以进一步提高药物治疗或其他医护治疗措施的临床效果吗？……科学研究实际上就是对科研假设的验证过程。

在拟订科研计划时，要充分考虑实施课题的可行性

feasibility，例如是否考虑了医德问题並进行了妥善处理？有无足够的纳入对象？纳入对象的依从性有保证吗？现有的技术力量、仪器设备能够满足实验的要求吗？课题的完成有经费保证吗？課題能在预定时间内完成吗？

要在可行性允许的条件下，确定科研设计方案，原则是首先选择论证强度最高的试验设计方案。例如，随机对照试验是论证强度最高的研究方式，而其次才是前赡性的观察研究，病例对照研究及断面调查研究论证强度较弱，叙述性研究论证强度最差。良好设计的实验研究如动物实验研究和实验室实验研究，是临床研究的先导和重要补充。

无论设计如何严谨，科学试验中总会有误差，要在科研设计中充分体现这一个观点。因为变异（variability）是无处不在的，可以产生于任何种类研究方式，既有个体变异（individualvariability），测量变异（measurement variability），也有环境变异（environmental variability）。因此要在科研设计和实施中做好科研质控。其目的是力求将系统性误差systematic error 即偏倚Bias控制到最低最小，并正确处理偏倚。

另外，正确的科研设计也依赖于深厚的专业基础。例如1986美国牙科协会批准的牙科治疗规范规定，控制菌斑和牙龈炎化学治疗产品的临床有效性研究必须满足下列要求：有两个独立的研究，受试人群能代表典型的产品使用者，试验的产品应以常规方式使用，并有安慰剂对照，观察周期至少六个月，对菌斑和牙龈炎的观察记数应包括试验前、试验后六个月，以及两者之间的一个时间，微生物检查应表明病原微生物或任意微生物在研究期无异常增殖。后面这三项就是符合专业标准的特殊科研设计要求

一、 如何提出可回答临床问题

临床研究人员在进行临床实践和研究时，首先必须具有提出可回答的临床问题的能力。提出可回答的临床问题的重要性，可考虑从以下几个方面提出问题，见图1。

图1 临床问题来源

二、提出临床问题的注意事项

临床医务人员首先应注意了解病人的治疗需求和喜好，从此点出发提出临床问题，使治疗决策与病人的喜好相一致。例如对龋病的治疗，有些病人特别强调美观，即使是磨牙的充填也要求用与牙齿同色的材料，有的病人却首先强调功能，要求充填坚硬的材料，而有的病人对两者均有要求，此时应根据病人的需要，结合实际情况选择治疗方法。类似的问题还有在正畸治疗时不愿拔牙而又要求效果好，中晚期口腔肿瘤如不进行手术何种治疗效果最好等等。

实际上，我们可能会提出许多临床问题，而在繁忙的临床工作中，利用有限的时间解决这所有的问题是不可能的，总是需要确定急需解决的问题。

可根据以下因素确定优先解决的问题：

⑴在具体病人的诊治过程中，哪一个问题最重要？
⑵哪个问题临床需要量最大？

⑶哪一个问题在临床实践中经常遇到？
⑷个人最感兴趣的问题是什么？
⑸在有限的时间内，最有可能回答哪一个问题？

确定问题的范围要恰当，应根据自己所具有的资源、可行性、临床意义等确定问题的范围。一般来说范围太宽针对性较差，可能对具体病人的治疗无多大帮助，且花费大量的时间；而范围太窄不易获得相关资料，即使有少量资料，如果样本太小其研究受机遇的影响较大，其结果的可靠性会受影响。

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