第三代EGFR抑制剂克服耐药突变

Clovis Oncology (NASDAQ:CLVS)在3月底更新了CO-1686的I期临床数据，该试验入组了62例非小细胞肺癌患者，都是EGFR TKI治疗后疾病进展，其中22例确诊为T790M阳性、12例确诊为T790M阴性，其余患者EGFR突变状态未知。

对于22例T790M阳性患者，14例（64%）产生部分应答，20例（91%）患者临床获益（疾病稳定或部分应答）。持续应答时间数据尚未得到，但可以确定对于T790M阳性患者，无进展生存期大于6个月，对于T790M阴性患者，无进展生存期只有3个月。CO-1686耐受性较好，只有1例患者因不良反应放弃，常见不良反应为高血糖、恶心、腹泻、厌食、呕吐，高血糖的副作用较严重（III级毒性），19%的患者观察到高血糖，可以通过口服降糖药治疗。（提醒国内自己服用CO-1686或AZD9291的患者注意监测血糖！）

Clovis将在2014年启动三项TIGER试验支持上市申请（预计2015年递交NDA），TIGER1试验对比CO-1686和厄洛替尼，作为首选TKI治疗新诊断EGFR突变的患者；TIGER2试验治疗EGFR T790M阳性耐药的患者；TIGER3试验对比CO-1686和传统化疗。

东亚地区非小细胞肺癌患者30%存在EGFR激活突变（L858R突变），这些患者在服用吉非替尼、厄洛替尼6-14个月后，60%出现T790M耐药突变。第二代EGFR抑制剂如dacomitinib、阿法替尼虽然在体外对EGFR T790M突变有活性，但临床未能克服T790M突变产生的耐药性。

吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼都是相似的化学结构，但CO-1686的化学骨架完全不同（Cancer Discov. 2013, 3, 1404-1415.），能够克服T790M耐药突变也在情理之中。CO-1686的发现厂家除了Clovis，还有Celgene Avilomics Research，后期开发可能会转到Celgene，应该不用担心研发资金问题。

                               
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FDA在2012年加速批准了Bcr-Abl T315I耐药突变抑制剂ponatinib，Clovis应该也是要走FDA的加速批准程序，用II期临床的无进展生存期数据递交NDA，估计2016年上市是可能的。

AstraZeneca也有一个EGFR T790M耐药突变抑制剂AZD9291（www.chemscene.com公布了化学结构），与CO-1686结构类似，分子中都有Michael受体结构，能与EGFR共价不可逆结合。AZD9291和CO-1686都对野生型EGFR抑制作用较弱，副作用可能比第一代、第二代EGFR抑制剂小。

AstraZeneca在2013 European Cancer Conference (Abstract 33) 公布了AZD9291的I期临床结果，12例T790M阳性患者中，7例产生应答，其他患者疾病稳定，这一数据与CO-1686类似，现在就看Clovis、AstraZeneca谁先做完II期了。

据一个朋友说国内至少有6家在做，百济神州的类似化合物仍处于化合物优化阶段，广州生物医药与健康研究院丁克有类似化合物（J. Med. Chem. 2012, 55, 2711-2723.; J. Med. Chem., 2013, 56, 8803-8813.; J. Med. Chem. 2013, 56, 7821-7837.），中国药科大学的张奕华将NO供体接到CO-1686上去了（真是做了一辈子NO供体啊！J. Med. Chem. 2013, 56, 4738-4748.）。

附最初设计第三代EGFR抑制剂的论文：Nature. 2009, 462, 1070-1074.