重磅炸弹吡格列酮深陷“安全性”泥潭 面临退市风险

                               
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　　日本武田制药因隐瞒旗下糖尿病新药艾可拓（Actos，通用名为盐酸吡格列酮片）的致癌风险而被指控。日前美国联邦法院陪审团对武田处以60亿美元的惩罚性赔偿，其合作推广方美国礼来制药则被判罚30亿美元惩罚性损害赔偿。

　　其实，早在2011年之前，一些临床前研究和部分临床已经显示吡格列酮可能增加患膀胱癌的风险。与此同时，同为噻唑烷二酮类药物的GSK公司的文迪雅罗格列酮早已于2010年就因其心血管副作用风险在美国和欧洲退市。与此同时，美国FDA和中国SFDA也要求其同类药物吡格列酮在制剂说明书中增加“充血性心力衰竭”的黑框警告。噻唑烷二酮类作为一种新型的胰岛素增敏剂，其在医药市场中表现可谓命途多舛。自吡格列酮推出市场以来，迅速成长为“重磅炸弹”品种。然而，本次膀胱癌风险事件发生的背后，意味着吡格列酮的将来前途未卜，命运崎岖，并终将面临退市风险。

　　1 吡格列酮简介

　　吡格列酮是噻唑烷二酮类糖尿病药物的代表药物之一，其口服方便，适用于二型糖尿病人群，并能有效降低人体糖化血红蛋白水平，降低心血管事件的风险。然而，吡格列酮的安全性问题也一直存在争议，如其能增加患者体重和增加充血性心力衰竭的风险。新近的一些证据表明，吡格列酮可能与患膀胱癌的风险增加有关。

　　2 膀胱癌风险的发现

　　最早是在Macrovascular临床试验中报道吡格列酮可能膀胱癌的发病率，该试验表明吡格列酮的致癌风险可能高于安慰剂组(14例vs. 6例)，但没有达到统计学意义(P = 0.069)[1]。然而，后续研究报道表明安慰剂组的一个病例是良性肿瘤。因此，在排除此病例的情况下，其结果变为(14例vs. 5例)，用药人群的患膀胱癌风险显著增加2.83倍[2]。2011年，美国FDA不良事件报告体系中同样观察到了此现象[3]。相反，台湾发表的两项研究发现吡格列酮与罹患膀胱癌之间没有显著关联[4， 5]。然而，其他研究者[6]发现患者在长期使用吡格列酮后才凸显其膀胱癌风险，具有累积效应，如使用超过24个月后患者的膀胱癌风险增加40%，时间延长风险可能达到100%。

　　3 各国的处理对策

　　当前，可能基于这些研究发现可能存在的致癌风险，各国管理部门对匹格列酮的处理对策表现不一。2011年法国法国机构健康产品卫生安全决定暂停吡格列酮的销售，而德国和卢森堡建议医生不能再新接诊的病人中应用此药。相反， 欧洲药品局对吡格列酮的安全性进行审查后，决定维持药物的销售授权。美国FDA和加拿大卫生部要求就吡格列酮可能增加患膀胱癌的风险修改说明书，并在其产品说明书中提出明确警告，但允许其继续临床应用。

　　4 可能的生物学机制

　　噻唑烷二酮的致癌效应可能与其作用于过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)有关。但是，当前仍然没有明显的证据表明该受体激活可以导致膀胱癌。然而，已知在实验室动物暴露于化合物PPARγ活化物中可以诱导膀胱肿瘤，并且其具有一定的物种特异性，如吡格列酮可以在大鼠中诱导膀胱癌，而在小鼠中却不能。如PPAR受体激动剂（muraglitazar）可以导致大鼠发生膀胱癌，同时其也可导致尿路结石。另外，一些研究表明尿路结石可能长期刺激膀胱并导致慢性癌症的产生。因此，就目前的研究来看吡格列酮导致膀胱癌的分子机制仍不清楚，但其风险累积比率与时间有关，推测其可能与PPAR受体激动通路和尿路结晶的慢性刺激都有一定关系。

　　5 结束语

　　综上所述，当前多数流行病学研究已经确证抗糖尿病的吡格列酮具有膀胱癌的风险，其临床应用前景黯淡。而且，一旦在与人类亲缘关系较近的动物实验中（如狒狒或猩猩）中获得了明确证据，该药可能面临全球退市。另外，就本次日本武田制药因隐瞒吡格列酮的致癌风险事件而言，目前的研究可能低估了吡格列酮与癌症之间的关联强度。虽然目前研究报告吡格列酮和膀胱癌关联的研究数量有限，但临床监管机构、医生和病人更关注其长期应用的安全性。基于当前治疗糖尿病药物的可替代性，癌症的不可逆性等因素综合分析，都将导致吡格列酮在未来的药品市场中的销售量急剧萎缩，风光不再。

参考文献

[1] Dormandy JA， Charbonnel B， Eckland DJ， et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)： a randomised controlled trial[J]. Lancet， 2005， 366(9493)：1279-89.

[2] Dormandy J， Bhattacharya M， van Troostenburg de Bruyn AR， et al. Safety and tolerability of pioglitazone in high-risk patients with type 2 diabetes： an overview of data from PROactive[J]. Drug Saf， 2009， 32(3)：187-202.

[3] Hillaire-Buys D， Faillie JL， and Montastruc JL Pioglitazone and bladder cancer[J]. Lancet， 2011， 378(9802)：1543-4； author reply 1544-5.

[4] Chang CH， Lin JW， Wu LC， et al. Association of thiazolidinediones with liver cancer and colorectal cancer in type 2 diabetes mellitus[J]. Hepatology， 2012， 55(5)：1462-72.

[5] Tseng CH Pioglitazone and bladder cancer： a population-based study of Taiwanese[J]. Diabetes Care， 2012， 35(2)：278-80.

[6] Azoulay L， Yin H， Filion KB， et al. The use of pioglitazone and the risk of bladder cancer in people with type 2 diabetes： Nested case-control study[J]. BMJ (Online)， 2012， 344(7862).

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