作者:疑夕 来源:新浪博客
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Mylotarg | | | | | |
SGN-35 | | | | | |
T-DM1 | | | | | |
CDX011 | | | | | |
RG7593 | | | | | |
RG7596 | | | | | |
SAR3419 | | | | | |
PSMA ADC | | | | | |
ABT-414 | | | | | |
IMMU 130 | | | | | |
BT-062 | | | | | |
hLL1-DOX | | | | | |
IMMU-132 | | | | | |
IMGN901 | | | | | |
obinituzumab | | | | | |
benralizumab | MedImmune/Kyowa Hakko Kirin | | | | |
ocaratuzumab | | | | | |
GA201 | | | | | |
MEDI-551 | MedImmune/Kyowa Hakko Kirin | | | | |
ecromeximab | Life Science/Kyowa Hakko Kirin | | | | |
roledumab | | | | | |
MOR208 | | | | | |
XmAb5871 | | | | | |
catumaxomab | | | | | |
blinatumomab | | | | | |
MP0112 | Allergan/Molecular Partners | | | | |
pegdinetanib | | | | | |
ALX-0061 | | | | | |
ozoralizumab | | | | | |
caplacizumab | | | | | |
据IMS Health的市场数据(Nat Rev Drug Discov. 2014. doi: 10.1038/nrd4255.),2013年新型抗体销售额为5.01亿美元(主要是抗体偶联药物),2017年将增长至21.1亿美元(主要是抗体偶联药物、工程化抗体),2021年将增长至56.7亿美元(主要是抗体偶联药物、工程化抗体、多靶点抗体)。以下是进入II期临床的新型抗体:
1. 抗体偶联药物
抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC)是将抗体与细胞毒药物连接起来,将细胞毒药物靶向肿瘤,总而降低全身毒性。首个抗体偶联药物gemtuzumab ozogamicin(商品名Mylotarg,Pfizer研发)于2000年被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病,但由于致死性毒性于2010年撤市。
Seattle Genetics、ImmunoGen开发了新型抗体偶联技术,brentuximab vedotin(SGN-35,商品名Adcetris,Takeda/Seattle Genetics研发)作为首个新型抗体偶联药物,2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。
2013年抗体偶联药物再次取得突破,ado-trastuzumab emtansine(T-DM1,商品名Kadcyla,Genentech/ImmunoGen开发)被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌,这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。处于后期开发的抗体偶联药物有CDX011、RG-7593、RG-7593、SAR3419等。
2. 工程化抗体
抗体通过Fc段与效应细胞FcR结合介导ADCC作用,改变Fc段的糖基化形式或氨基酸残基,可以调节Fc与FcγR的亲和力,同时还能延长抗体的半衰期。
Kyowa Hakko Kirin于2012年在日本上市了首个糖基化修饰的单抗mogamalizumab(商品名Poteligeo),用于治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤。Kyowa Hakko Kirin拥有Potelligent技术平台,另外还有3个在研的糖基化修饰抗体,分别是benralizumab、MEDI-551、ecromeximab。
Roche子公司GlycoMab拥有Glycart技术平台,2013年上市了糖基化修饰抗体obinituzumab (GA101),用于治疗慢性淋巴细胞白血病,较第一代的利妥昔单抗有较大提升。Roche还开发了anti-EGFR糖基化修饰抗体GA201,但在II期临床失败了。另外Mentrik/Eli Lilly的ocaratuzumab、LFB Biotech的roledumab也是糖基化修饰抗体。
Fc氨基酸突变是另一种抗体工程化技术,Xencor Inc拥有XmAb技术平台,与Amgen、J&J、Merck、Boehringer Ingelheim等多家Big Pharma建立了战略同盟,目前推进最快的MOR208已经进入II期临床,XmAb5871则处于I/IIa期临床。
3. 多靶点抗体
Medarex Inc(PS:做出ipilimumab、nivolumab的就是它)在1990s开始做多靶点抗体,但是没能成功。德国Fresenius Biotech/Trion Pharma合作开发的catumaxomab(商品名Removab)于2009年获批上市,用于治疗癌性腹水,它能与CD3、EpCAM两个抗原结合。Amgen于2012年收购Micromet,获得BiTE技术平台,用该技术开发的双靶点抗体blinatumomab目前处于III期临床。
MacroGenics拥有DART技术平台,可开发多靶点抗体,与Gilead、Pfizer、Boehringer Ingelheim等建立了战略合作关系,但目前无候选物进入临床研究阶段。Genmab有DuoBody技术平台,专门开发双靶点抗体,与Novartis、J&J、Kyowa Hakko Kirin等建立了合作关系,但目前无候选物进入临床研究阶段。
4. 抗体类似物
抗体类似物不是抗体,但却与抗体有相似的作用,例如Molecular Partners用DARPin技术平台开发出的锚蛋白。目前Molecular Partners与J&J、Allergan、Roche建立了战略合作关系,推尽最快的MP0112已经进入II期临床,用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性。
Bristol-Myers Squibb于2007年收购Adnexus Therapeutics,获得adnectins/monobody技术。Monobody源自人纤连蛋白(fibronectin),与抗体可变区结构相似,用该技术开发的VEGFR-2拮抗剂pegdinetanib曾进入II期临床。
Ablynx拥有nanobody技术,将抗体简化到只保留可变区,与Merck Serono、Abbvie、Merck、Boehringer Ingelheim、Novartis等建立了战略合作关系。目前有ALX-0061、caplacizumab、ozoralizumab等三个nanobody进入II期临床,其中ALX-0061被Abbvie以8.4亿美元买下。
(AMD:年龄相关性黄斑变性;AML:急性淋巴细胞白血病;CLL:慢性淋巴细胞白血病;CRPC:去势抵抗前列腺癌;DLBCL:弥漫性大B细胞淋巴瘤;HL:霍奇金淋巴瘤;MM:多发性骨髓瘤;NHL:非霍奇金淋巴瘤;sALCL:系统性间变性大细胞淋巴瘤;SCLC:小细胞肺癌;TTP:血栓性血小板减少性紫癜)