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引言： 近日，又有多家药企gmp证书被收回。 5 @4 Y& p% z% ^/ O
7月8日，赛柏蓝曾经推送过文章，当时据医药观察家网的粗略统计，已经有71张gmp证书被收。但是，截止到现在，据我们粗略统计，这个数字已经达到了89张，短短的一个月多时间又有18张gmp证书被收，gmp各类检查之频繁、严格实在让人瞩目。
& N- g! L( I& `& |/ \0 c# e对于收回gmp证书的原因，有部分被披露的相当详实，赛柏蓝对监管部门披露出来的收证原因，进行了总结，以提醒企业规避相关风险。 3 R7 F6 u. z# {, c n
去年曝出的银杏叶、小牛血严查风暴，以及今年即将开始的药品生产工艺大核查，大大提高了企业对于药品原料和生产工艺的重视程度，据很多药材商的反馈，因为核查严格，退货成了他们面临的最大的问题。而生产工艺核查风暴将来，如何合规生产、合理调整也是不少药企关注的焦点。
+ ^3 B9 t$ g2 D Z. {但是，在整理药企被收gmp证书原因时，我们发现，最容易被忽视的一个重点就是药用辅料的问题。在药品质量被重点关注的今天，要保证药品质量，保证药品生产，或者说最为直接的，保住自己的gmp证书，药用辅料正规采购也是必须关注的方面。 ; { A% `3 x& F6 L
已有企业因辅料问题被收回gmp证书 + j6 Z' {( z* X: I: m! E) ?, B
今年6月2日，广西忠宁制药有限公司被收回了gmp证书，在被披露的收证的原因中，辅料的问题被重点列出： 部分原辅料未经质量管理部门批准放行即用于药品生产。
4 i b! Z6 z) ^ X+ {3 ^生产记录造假。使用食用白砂糖代替蔗糖投料，但批生产记录所记录的辅料为蔗糖。
, L( M# Q8 G3 O1 o# S$ ]小儿化痰止咳颗粒、感冒灵颗粒等产品的批生产记录均未记录所用原辅料的批号和编号，无法对原辅料进行追溯。 ) I+ h1 g; }/ M3 _9 ?% y( N' K0 d
一位业内人士对赛柏蓝表示，以前，为了降低成本，有的药企采用从正规厂家那里采购部分产品应付检查，真正生产时用的辅料是从其他不正规厂家采购而来，虽然将成本降到最低，但是产品质量却很难保证。
5 h8 a* i" \& D2 Y& f: G. `, F现在，在频繁的飞检和监管部门严格的检查规范下，再像以前那样莫混过关是再也不能了。
- Q6 V4 |& b0 x& ?- t7 U辅料正越来越受重视
; P4 J- \7 t8 y( k3 N5 j$ I; x0 f此外，一个非常明显的趋势是，国家对药用辅料的重视程度正越来越高。目前，药品注册审评改革备受关注，和以往相比其中一个重大变化是，将实行药包材、药用辅料和药品注册关联审评，也就是说，一个药品注册是否能够成功，药用辅料也将起到重要作用，如果辅料不过关，会影响到产品注册的。
5 P; P4 H- P/ |8 J j对此，东兴证券在研报中表示，关联审评的出台拉开了药辅行业整合大幕，行业龙头，如尔康制药等辅料企业将迎来利好。 # M) { X# [. u$ z+ l' a+ v. d* h
公开资料显示，湖南尔康制药成立于2003年，2011年上市，是国内品种最全、规模最大的药用辅料龙头企业，参与制定、修订药用辅料标准近300个，成功研制出具有自主知识产权的淀粉植物胶囊，是全球首个淀粉植物胶囊产业化企业。
3 n5 L+ P3 r3 V3 C E上述医药人士表示，辅料现在已经影响是品种的生死的因素：关联审评影响到品种会否能够获批，辅料是否正规化采购影响到品种的存活，因为一旦被查到，可能不会仅仅只是整改，如果gmp证书被收回，意味着在证书被发回期间，企业必须停产，这对于企业来说，也是损失极大。 2 K' t# T$ m0 M9 J% P' e
上述医药人士表示，辅料现在已经影响是品种的生死的因素：关联审评影响到品种会否能够获批，辅料是否正规化采购影响到品种的存活，因为一旦被查到，可能不会仅仅只是整改，如果gmp证书被收回，意味着在证书被发回期间，企业必须停产，这对于企业来说，也是损失极大。 : v! d8 Z1 b" J* l% n8 Y7 U, B P0 H
下面是近期gmp证书被收的统计表，以及赛柏蓝整理的药企gmp证书收回原因。 : N2 W$ U5 B2 ~4 J/ N4 h
1，原料未能如实检测，质量不过关，检验记录造假。中药饮片要按照《中国药典》等法定质量标准全检，对产品未做含量测定、重金属及有害元素检验。 例如，江西和瑞药业gmp证书被收，其原因之一是该公司对原药材丹参（批号：z1410079）未做重金属及有害元素的检测、黄芪（批号：z1403012）未进行黄芪甲苷含量测定，但企业检验报告书中上述检测项目结论均为符合规定。
' ?- [. x( p, h# c" Y1 Q2，生产记录造假，多家饮片企业被查的原因都包括生产记录作假。 例如，广西药研药业集团中药饮片有限公司被收证，一个重要原因就是批生产记录不真实，编造生产记录检验报告。如：白扁豆(批号160401)、芥子(批号160402)、路路通(批号160501)的批生产记录和检验报告。 T( E$ O- }' ?$ x0 @* a5 y
3，无证生产。广西容县亿生中药饮片厂的 涉嫌违法违规行为就包括无《药品生产许可证》、《药品gmp证书》生产销售药品。该公司在旧证到期、未换发新证前存在无证生产销售药品的行为，如：钩藤（批号160101）、莲子（批号160101）等。
# t D" d$ Z9 I' E2 a8 ^4，生产管理混乱。这是在被收证的原因中频频出现的关键词，包括物料领用发放无记录、生产现场无生产指令、生产管理关键岗位人员不在岗、车间清洁不*，生产设备无清洁状态标识；饮片无货位卡标示，饮片不集中存放；不设立原药材阴凉库，不按规定阴凉保存饮片；检验不合格的药品未存放到不合格品库，炮炙品种的生产工艺未经验证，不按工艺规程生产等。等等，都属于管理混乱范畴。
% n, w: O, j; A' S, M" ^5，直接购入中药饮片进行分装销售，并伪造批生产记录、检验记录。 企业为了便于经营以满足供应对象的需要违反规定、直接由周边中药材市场或药贩子手中购入中药饮片，在企业进行分装、贴牌、销售。广西汇粹药业有限公司涉嫌违法违规的行为之一就是从广西益生堂药业有限公司购进甘草切片（批号：20150501）（圆片或斜片）直接分装销售。 $ y) c8 p8 m% R# y% o6 F3 D. G. N
企业由于直接购入中药饮片进行分装、致使其不能够提供销售产品的批生产记录和批检验记录；或为了应对监督检查大量的编造物料台账和批生产记录、批检验记录。非法生产中药饮片行为、为他人造假提供便利。 + k, [9 w# |, \% `, [6 ~: {4 F4 o
6，编造批生产记录和物料出入库台账、修改电子记录等。例如，辽宁玉皇药业有限公司促肝细胞生长素溶液实际收率超出批准的范围。按照注册处方，每公斤乳猪肝能生产约18g多肽，但实际生产过程中产出约25g多肽，每次多出的产品均混入其他批次中。2014年、2015年该企业实际使用乳猪肝3970公斤，比注册工艺多生产约27790克多肽。该企业采用编造肝脏原料采购记录、进厂记录、批生产记录，虚开肝脏购入*等方式做平物料帐。
* p5 H+ G1 q9 ]5 a, p% ^, {8 Q( B7，数据管理要规范，如有一家药企被查，暴露出的问题包括，在数据管理方面存在缺陷。如一种型号的生化培养箱性能再确认中的温度检测电子数据未进行备份：高效液相色谱仪、原子吸收仪工作站虽设定密码，但密码在仪器操作人员中共同使用，无法防止电子数据被修改或删除；一种型号的热风循环干燥机再验证报告[pqp-0712(002-003)]所附原始记录中，悬浮粒子测定数据非原始打印数据（为手工抄写），细菌内毒素原始测定数据未归入报告中。
! _- O. v. W ]$ V% s6 e数据是需要特别关注的问题，不少药企gmp证书被收，其中一个重要原因就是数据存在被篡改、修改可能。要多加强关注。 ) S- u- ?7 g$ c. @% V, r
8，企业控制生产过程中污染和交叉污染的措施不足 例如对上海青平药业有限公司飞检通报中，提出问题就包括：用于原辅料粉碎的收集布袋无明显标识，易造成不同品种之间的交叉污染；称量、粉碎、制粒、干燥、总混、压片等易产尘的房间未设置前室，且功能间内无有效捕尘措施；v型混合机的清洁规程（sc-sop-0304-007）规定不具体，缺少可操作性；粉碎机、v型混合机、用于转移物料的上下料接口等清洁不*，均有白色粉末残留。 - [; i' z% K! w7 @
9，辅料问题，如前述，保证采购自正规企业，合格生产。
" V2 N9 R2 _+ U. u4 l) W6 W7 S10，产品存储规范，例如对云南龙海天然植物药业有限公司的通报中，称该企业生产的矾藤痔注射液(批号:20150501、20150502)寄存于云南绿野药品经营公司；因包材变更试生产的盐酸氨溴索注射液(批号:20140714)样品存放于废弃的杂物间，无任何标识。上述情况未见相关记录。 8 e8 A1 L6 G+ d& U) m
| | | | 江西和瑞药业有限公司（原名江西盛康药业有限公司） | 中药饮片（净制、切制、炒制、炙制、煅制、蒸制：含直接服用饮片） | | | 长春博奥生化药业有限公司 | | | | | | | | | | | | | 中药饮片（净制、切制、炒制、炙制、煅制、蒸制、煮制），毒性中药饮片（净制、切制、炙制、煮制） | | | | | | | | 中药饮片(净制、切制、炒制、炙制、煅制、蒸制、煮制) | | | | 中药饮片(净制、切制、炒制、炙制、煅制、蒸制、煮制) | | | | | | | | 中药饮片(净制、切制、炙制、炒制、煅制、蒸制、制炭、煮制) | | | | 中药饮片(净制、切制、炒制、煅制、蒸制、煮制、炙制)，毒性中药饮片(净制、切制、炒制、蒸制、煮制) | | | | | | | | | | | | | | | | 中药饮片【净制、切制、炮炙（炒制、炙制、煅制、蒸制、煮制、炖制、制炭）、其他（燀制）】 | | | | 中药饮片【净制、切制、炮炙（炒制、炙制、煅制、制炭、煨制、炖制、蒸制、煮制）、其他（燀制、制霜、水飞）】 | | | | 中药饮片（净制、切制、炒制、炙制、蒸制、煮制、煅制、直接服用饮片） | | | | | | 广东省食品药品监督管理局 $ s/ L- u) a8 T5 R6 x/ K Z0 q
4 r: l& Z( b5 l来源： 赛柏蓝
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