重大专项立项申报——“重大专项”重点关注靶点的分析解读
目录
引言
第一部分：总述PI3K/AKT/MTOR调节剂——肿瘤靶向及免疫治疗
第二部分：机理描述
第三部分：研究进展
第四部分：适应症分析
第五部分：药物原研厂家分析
第六部分：交易分析
第七部分：专利分析
第八部分：相关文献分析
第九部分：预期分析
第十部分：重点药物分析
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正文
引言
进入三月中旬，一则有关我国“重大新药创制科技重大专项”的申报通知引起了中国新药研究领域的广泛关注与讨论：
“2014年3月19日，国家卫生计生委办公厅、总后卫生部科训局发出通知，启动重大新药创制科技重大专项2015年度课题申报工作。2015年度课题将重点针对严重危害我国人民健康的恶性肿瘤等10类（种）重大疾病，开展具有重要临床价值的创新药物研究；瞄准国际技术前沿，开展有助于解决瓶颈性问题的关键技术和具有战略作用的培育性技术研究。课题申报全年开放受理……”
在这则通知与之前2013,2014版重大新药申报指导方案明显的不同之处，在于此次方案中指明了在重大专项治疗领域中的靶点研发方向。业内人士评论，这是一个有益的革新。是第一次从国家层面对于“重大专项”新药研发方向提出明确的解读与指导。并且，由之前主要支持me-too、me-better新药方向，调整为支持first-in-class方向。所提出的靶点基本都是领域中目前研究热点，并且没有上市药物或上市药物不多。“申报通知”中提到的靶点有：药领域重点关注针对神经精神系统疾病（BACE、AMPA等靶点）、代谢系统疾病（PCSK9等靶点）、肿瘤靶向及免疫治疗（WNT、 PI3K/AKT/mTOR、c-Met、PD1、PD/L1、CTLA4、miRNA等靶点）、肺动脉高压及慢性阻塞性肺病（sGC等靶点）。当然，通知中也提到了“其他”未具体说明的新靶点，并指明“重点支持全新机制且无上市药物的创新品种研发”。
以下结合汤森路透的数据库资源（Thomson ReutersIntegrity 及 Cortellis for CompetitiveIntelligence，对于“申报通知”中提出新靶点进行数据挖掘，以期从大数据的方向揭示这些靶点的现状与预期市场。（由于篇幅有限，本文只从PI3K/Akt/mTOR靶点进行分析，其他内容请参见汤森路透相应数据平台。本报告数据收集时间截止至2014年4月8日）
第一部分：总述PI3K/AKT/MTOR调节剂——肿瘤靶向及免疫治疗
PI3K/Akt/mTOR调节剂目前在研究领域中炙手可热。根据Thomson ReutersIntegrity数据库（面向新药早前研发的情报平台），截止到2014年4月8日这三个靶点对应活性化合物数量为4046个，其中2595个PI3K抑制剂，962个mTOR抑制剂，及948个Akt族调节剂。双靶点药物：443个PI3K/Akt，19个PI3K/mTOR，10个Akt/mTOR。
第二部分：机理描述
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)；丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt ，也称为PKB)；(mTOR)哺乳动物雷帕霉素靶蛋白。PI3K-Akt-mTOR通路作为细胞内非常重要的信号转导途径，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等过程中发挥着极其重要的生物学功能，该通路的紊乱会引起一系列的疾病，包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病和造血型。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与众多的与细胞生长及肿瘤生成的过程，如：细胞增殖，血管生成，细胞运动、肿瘤侵袭，转移等，并进行细胞功能的调节。PI3K活性的增加常与多种癌症相关。PI3K-Akt-mTOR通路及其抑制剂的原理与下图 1：
图 1. PI3K-Akt-mTOR通路及其抑制剂的原理
第三部分：研究进展
在这4000多支涉及PI3K-Akt-mTOR通路的药物中，如图 2，大部分药物处于研发初期（3579支药物），已经发展到临床前阶段的（355个药物），而进展到临床或已经上市的总共有100支药物。从另一个角度分析，将近3900支是处于“无研发进展NDR”状态 ，而处于“活跃UAD”状态 的只有104支，其中，如图 3.，大部分处于临床前或早期临床，而处于临床三期及之后的药物共6个，上市5个药物。除去80-90年代上市的，机理不明。其他都为2004-2007年后上市的雷帕霉素类药物，详见表 1。
图 2. PI3K-Akt-mTOR通路相关药物研究进展
图 3. PI3K-Akt-mTOR通路相关药物研究进展（活跃状态药物，UAD）
表 1.已上市PI3K-Akt-mTOR通路相关药物
第四部分：适应症分析
PI3K/AKT/mTOR等靶点主要面向肿瘤靶向及免疫治疗，但从这一组靶点的研究历史上分析，除去主要的适应症—癌症之外，在其他的治疗领域中，PI3K/AKT/mTOR为靶点的药物也有广泛的开发。如图 4，除癌症之外的适应症包括炎症，自身免疫疾病，关节炎，哮喘等等。然而， 这些药物大部分处于临床以前的活性测试阶段，只有极少数（100个药物，见前图）进入到了临床阶段。
从进入临床阶段的药物进行分析之后，可以看出，进入临床的大部分药物均面向抗癌领域，如图5。从药物数量角度分析，前15位的适应症均为癌症领域，其中以实体瘤，癌症，乳腺癌，淋巴癌等为主。对于已经确认适应症的药物，从治疗癌症的发病部位分析，如图 6， 药物基本均匀分布在内分泌系统肿瘤，肠道系统肿瘤，泌尿生殖系统肿瘤，血液系统肿瘤，淋巴系统肿瘤等方向。
图 4. 以PI3K/Akt/mTOR为靶点的药物的适应症分析
图 5.已经进入临床阶段的PI3K/Akt/mTOR通路类药物的适应症分析
图 6. PI3K/Akt/mTOR通路抗癌药物按疾病发生部位分类分析
通过研究这一类药物的研发厂家就可以发现，研发PI3K/Akt/mTOR靶点药物的机构以制药公司为主。这一靶点在业内已经受到了广泛的重视。行业巨擘基本都已在这个领域布局，并且有相当成熟的研发管线了。如图 7（A）所示，目前全球排名前十位的制药企业有大都在这一方向上建立了超过100支药物的研发管线。然而，通过分析这个领域中的活跃药物（UAD）可以看出，如图 7（B）美国的很多药物研发机构并不示弱。在这个行业中做活跃的是美国癌症研究所（NCI）等3个研究单位。当然，在图 7（A）出现的大制药企业基本也拥有4-5个活跃的药物研发管线产品。
图 7. 研发PI3K/Akt/mTOR靶点药物的公司与研究单位
第六部分：交易分析
据Thomson Reuters Cortellis不完全统计分析，与目前处于临床阶段的药物相关交易合作总共进行了132次，如图 8其中药物合作研发及授权开发，早期研发投入，等早期合作类型占据了主导地位。这与PI3K/Akt/mTOR靶点的研发在总体来讲还处于早期阶段进展有着密切的关系。
图 8. PI3K/Akt/mTOR药物相关合作交易类型分析
涉及PI3K/Akt/mTOR靶点的抗癌药物中，优先权日在最近五年（2009.1.1-2014.4.7）专利共检索到873个专利家族。其中从专利类型分析可见，目前申请的专利大部分为化合物专利（Product），其次联合用药专利（drug combination）及新用途专利（new use）等。不同的是，对于这些新开发的药物，其他类型专利，尤其是与个性化医疗（病患分层）相关的专利，如诊断检测类，基因筛查类，等专利开始占到专利申请的前列，如图 9。另从专利国家角度分析，大部分专利均通过进入国家阶段，具有WO专利的比例超过九成。从进入的国家角度分析可以看出，如图 10，美国、欧洲、加拿大、日本仍旧是保护的重点国家，中国紧随其后，位居第五。
图 9.专利类型分析
图 10. 专利保护国家分析
第八部分：相关文献分析
近年来，与PI3K/Akt/mTOR靶点相关的论文也层出不穷，分析近20年这一领域中与药物紧密相关的科技期刊文献可以发现，如图 11，文献量从2000年开始出现了直线上升的趋势。这一趋势表明从2000起，基础研究的成果开始逐渐转化成为具体的药物了。
图 11. 重点文献分析
第九部分：预期分析
如前所述，PI3K/Akt/mTOR靶点药物大部分面向癌症方向，其中不乏大公司重点开发的产品。通过综合Thomson Reuters Cortellis中的市场预测信息可以总结出以下主要品种的式样预期销售。在此类产品中，截止到发稿日期，预期全球有11支药物，其2019年销售额将达到1亿美元。其中，一个产品已经上市，其他均处于2、3期临床及报批阶段（pre-registration）。研发这些药物的公司主要有，诺华，赛诺菲，辉瑞，默克等大制药企业。
表 2. 预期2019年销售额超越1亿美元的PI3K/Akt/mTOR靶点药物药物
第十部分：重点药物分析
在以上这11中药物当中，诺华研发的buparlisib，如图 12， 就是一个预期前景相当不错的PI3K为靶点的药物。目前该药物对于转移性乳腺癌在多个国家进行着III期临床试验，并且还开发了大量其他适应症，如：实体瘤及血液肿瘤，包括子宫内膜瘤，恶性胶质瘤，胰腺癌，乳腺癌，黑色素瘤，及骨髓纤维化等。金融分析师对于该药的预测比较乐观，见图 12，预计该药在2015年可以获批，并在未来的6年中成长成为一个重磅级产品。
图 12. Buparlisib的市场销售预期
总结，以上本文就PI3K/Akt/mTOR靶点通路的机理、研发管线、进展、适应症、公司、交易、专利等方面进行了数据层面的分析，希望能为业界工作者提供一些帮助。
以上报告内容均来源于汤森路透“Cortellis竞争情报”和“Integrity”数据库。
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