“非商业化规模”的药学杂质谱研究都是浮云？

古有流觞曲水，列坐其次，一觞一咏，畅叙云云。药群网的各位朋友们，我们的辩论赛正式开始了！

时间：2014年5月10日24：00-2014年5月16日24:00（结束）

辩论话题	“非商业化规模”的药学杂质谱研究都是浮云？
正方观点	“非商业化规模”的药学杂质谱研究没有代表性。
反方观点	小试、中试规模的药学杂质谱研究非常有意义。

奖励措施：

1.凡积极参与者奖励金币50，授予“热心会员”勋章；

2.“执牛耳”最佳辩手获金币100，并获得药群网各版主签名的《电子证书》一份；

3.获奖及参与者名单刊登在新一期的电子刊物中；

4.热心参与者有机会参与版主面试，获得论坛核心权限资格。

我支持反方观点。

论据：
1.药品从研发到生产是个积累的过程，不可能等到”商业化规模“生产时才做杂质谱研究。不管从法规的要求还是企业风险的角度考虑，研发的每个阶段做充分的药学研究都是很有必要的。
2.”非商业化规模”生产时所做的杂质谱研究不一定全面，但肯定不是毫无代表性。尤其时中试规模时，有些就是在商业化生产的设备上做的，甚至投料量都一样。
抛砖引玉，欢迎讨论。

我支持正方；
理由如下：
我们真正研究讲一个产品的药学杂质谱是讲的商业化生产的，有时候小试、中试和商业化的杂质谱图差距较大。最终面向消费者的产品是商业化的，那么讲杂质谱应该是讲商业化的批次。就像我们做长期稳定性，用非商业批次的只能是参考，只有商业批次的才更真实。
因此“非商业化规模”的药学杂质谱研究没有代表性。

我支持正方观点

论据：小试中试规模的工艺路线本身就有待优化，甚至会被全盘替代；小试、中试规模的供应商提供的起始物料等物料的数量和批量均很少，物料质量的波动对成品质量的影响在该研究阶段很少实施，即使实施了这方面研究也不能代表商业化批量的情况， 于是在小试、中试规模基础上做杂质谱研究就具有了多重的不确定性，不具有代表性。

发些CDE定义吧

中试放大批是指在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程，采用操作原理一致的生产设备，且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次，中试放大批可以用作稳定性研究和临床研究。

工艺验证批是指为考察工艺的大生产重现性与可行性，在生产线上所进行的工艺研究批次，工艺验证批可以作为稳定性试验批。


中试放大是在实验室小规模生产的工艺路线打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。

     药品中的诸杂质的种类与含量被总称为杂质谱(impurity profiles) ，理想的控制理念应是针对药品中的每一个杂质，依据其生理活性逐一制定其质控限度。

    杂质谱研究是一个渐进的过程，不同的阶段都伴随探索杂质谱的行为，更重要的杂质谱包含范围之广，是不能用“生产规模”来单纯评价界定的。如需要在正、反方中选择，只能选择反方，我认为根本不存在正方论题的“杂质不具有代表性”的观点。
仅就化药API做讨论

一、不受规模影响的杂质种类举例
    1、合成路线在从小到大生产过程中一般不会变更，但工艺参数会随着规模放大的需求做出调整。起始物料、中间体、典型特定杂质（如光学异构体）这些杂质都是确定的。
    2、副产物：多数的副产物，只要路线确定，就必然存在。
    3、降解产物：化学结构存在如常见的酯键、酰胺或内酰胺键、季铵键等不稳定结构以及酚羟基、醛基等活泼基团都容易生成降解物。例如：甘氨酰-谷氨酰胺，在水溶液中易发生环合反应生成环-（甘氨酰-谷氨酰胺），酰胺键水解后生成的谷氨酸还可能会生成杂质焦谷氨酸，这些杂质都是质控研究的重点。
以上几个方面的杂质谱，与生产规模无关。
    4、挥发性杂质。

二、从不同规模下探索的渐进过程研究
    我们的杂质研究往往出现这样的怪现象：界定的特定杂质在API中结论均“未检出”，而有很多鉴定限度以下的未知杂质则可能批批都存在。
    在不同的反应规模下，会观察到这种杂质的发展趋势，这对杂质谱的设定非常有意义，但这种发展，都是建立在从小到大的过程中。也包括对生产反应的挑战性试验验证所获得的杂质信息。


参考文献：
【1】胡昌勤，化学药品杂质控制的现状与展望，中国科学：化学，2010，40（6）：679～687
【2】有关物质的定性（鉴定）研究，审评四部审评七室，张震，CDE
【3】杂质谱的分析，于红，CDE

xiangever 发表于 2014-5-11 10:59 AM
您论点的前提是小试、中试与商业化产品的生产工艺、生产规模不同。的确，这样的话小试、中试与商业化的杂 ...

既然中试规模就是商业化规模，那么贵方认可的还是商业化规模了。

回复关于xiangyanghua提供的观点

引用如下“一、不受规模影响的杂质种类举例
    1、合成路线在从小到大生产过程中一般不会变更，但工艺参数会随着规模放大的需求做出调整。起始物料、中间体、典型特定杂质（如光学异构体）这些杂质都是确定的。”

关于这一点的后半句话：与其说起始物料、中间体、典型特定杂质（如光学异构体）这些杂质都是“确定的”。 不如说它们的潜在存在性是确定的。一方面，越远离终产品的起始物料和中间体，其存在概率就会越低。另一方面，举个例子：在中试时除不去的杂质，在大生产中由于洗涤溶剂的用量大，最终这个杂质未检出，也就是说，工艺对该杂质的清除能力受到了规模的影响。

休休小枣 发表于 2014-5-11 02:42 PM
回复关于xiangyanghua提供的观点

引用如下“一、不受规模影响的杂质种类举例

我的第“二”点中的中心意思表示的比较清晰了，在整个杂质谱分析中是不能仅以“规模批量”来界定，这是一个过程分析，且蕴含有充分的QbD的思想在其中。

没人会给出“工艺规模对杂质无影响”这个结论，要注意哦！不要混淆了我们讨论的“点”。

我们讨论的是“非商业化....都是浮云”，我们要举证的就是：商业化之前工艺规模下的论证研究，都是具有极大价值并对后续商业化规模极大指导意义的行为。

xiangyanghua 发表于 2014-5-11 04:47 PM
我的第“二”点中的中心意思表示的比较清晰了，在整个杂质谱分析中是不能仅以“规模批量”来界定，这是一 ...

请问 “对生产反应的挑战性试验验证所获得的杂质信息” 是怎样规模的试验？