Met抑制剂/单抗研发：适用患者的选择是个难题

Met抑制剂/单抗研发：适用患者的选择是个难题
(2014-05-11 17:11:34)       新浪博客    疑夕

                               
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标签： met onartuzumab metlung 杂谈

分类： 药物研发

今年3月，Roche宣布onartuzumab治疗非小细胞肺癌缺乏有效性，独立数据监测委员会建议中止III期METLung试验。METLung是一项随机双盲对照试验（试验方案见Clin Lung Cancer. 2012, 13, 500-504.），对比onartuzumab+厄洛替尼与单独使用厄洛替尼的OS、PFS。

也就是3年前，Roche公布了将onartuzumab联合厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的II期研究结果（J Clin Oncol. 2013, 31, 4105-4114.），结论是：

（1）总患者群（n=137）无显著差异，中位PFS为2.2 vs 2.6个月（HR=1.09, p=0.69）。

（2）Met阳性患者（n=66）有显著改善，中位PFS为2.9 vs 1.5个月（HR=0.53, p=0.04），中位OS为12.6 vs 3.8个月（HR=0.37, p=0.002）。

（3）Met阴性患者（n=62）有害无益，中位PFS为1.4 vs 2.7个月（HR=1.82, p=0.05），中位OS为8.1 vs 15.3个月（HR=1.78, p=0.16）

II期、III期结果不一致对Roche是个沉痛打击，这也再次引起业内对Met这个靶点的担忧，虽然许多肿瘤存在HGF/Met信号异常，但至今仍未找到合适的适应症和适用人群，之前onartuzumab+贝伐珠单抗治疗胶质母细胞瘤失败了，onartuzumab+贝伐珠单抗+紫杉醇治疗三星阴性乳腺癌也失败了。

                               
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Onartuzumab能够阻断HGF与Met的结合，晶体结构和生物化学数据都证实了这点（Proc Natl Acad Sci U S A. 2013, 110, E2987-2996.）；与EGFR抑制剂联用也是合理的，因为20%的EGFR抑制剂耐药患者存在Met扩增（Science. 2007, 316, 1039-1043.），抑制Met信号后或许能恢复EGFR抑制剂的敏感性。

Onartuzumab的II期、III期试验都是采用免疫组化（IHC）诊断患者的Met扩增，但Met信号激活除Met扩增，还有配体信号异常、构成性激活（与扩增无关），单纯地检测Met扩增或许不能反映患者真实的Met信号状态。

首次鉴定Met为HGF受体的Donald Bottaro认为，大多数信号通路激活都是配体依赖性的，因此循环系统和肿瘤微环境中HGF的量可能有预测作用，而检测Met信号状态最可信的方法则是看Met自磷酸化的状态，临床诊断需要速冻活检样品和灵敏的检测方法。

目前onartuzumab仍然有两项治疗非小细胞肺癌的III期试验在进行，NCT01887886是EGFR激活突变的患者，特别排除了之前接受过EGFR抑制剂治疗的患者，NCT02031744则是针对亚洲人种。

大家最期待的还是METLung试验的亚组分析，因为按照之前的设计，患者入组时的关键病理指标有Met状态（ICH++或ICH+++）、二线治疗还是三线治疗、鳞状细胞癌还是非鳞状细胞癌、EGFR激活状态，这将帮助我们寻找相关性。

附：在研Met抑制剂和anti-HGF或anti-Met单抗（不含多靶点TKI）

	研发企业	类型	适应症	状态
onartuzumab	Genentech	一价Anti-Met单抗	非小细胞肺癌，胃食管癌	Phase III
tivantinib	ArQule	小分子Met抑制剂	肝细胞癌	Phase III
rilotumumab	Amgen	Anti-HGF单抗	胃食管癌	Phase III
LY2875358	Eli Lilly	二价Anti-Met单抗	非小细胞肺癌	Phase II
ficlatuzumab	Aveo Oncology	Anti-HGF单抗	非小细胞肺癌	Phase Ib/II
INC280	Novartis	小分子Met抑制剂	非小细胞肺癌	Phase II
ABT-700	AbbVie	Anti-Met单抗	实体瘤	Phase Ib
BMS-777607	Bristol-Myers Squibb	小分子Met抑制剂	实体瘤	Phase I
EMD 1214063	Merck Serono	小分子Met抑制剂	实体瘤	Phase I
SAR125844	Sanofi	小分子Met抑制剂	实体瘤	Phase I
AMG 208	Amgen	小分子Met抑制剂	实体瘤	Phase I
AMG 337	Amgen	小分子Met抑制剂	实体瘤	Phase I
volitinib	和记黄埔医药	小分子Met抑制剂	实体瘤	Phase I
EMD 1204831	Merck Serono	小分子Met抑制剂	实体瘤	Failed

Ref: Nat Biotechnol. 2014, 32, 399-400.

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