酪氨酸激酶抑制剂缔造抗肿瘤药物传奇

酪氨酸激酶抑制剂缔造抗肿瘤药物传奇 发布日期：2014-05-14  来源：医药经济报  
酪酸激酶抑制剂药物一路走来，缔造着抗肿瘤领域一个又一个传奇。然而，从酪氨酸蛋白激酶靶点的确定到药物上市，却并非如青霉素一样是一个偶然事件，而是研究人员不懈努力的结果。

　

                               
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　　今年2月，FDA批准Pharmcyclics与强生公司用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂依鲁替尼上市。依鲁替尼是继伊马替尼获批之后，FDA批准的第18个酪氨酸激酶抑制剂。
　　　　

                               
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　　格列卫：半个世纪的守候

　　从1960年Nowell发现费城染色体，到1973年Rowley明确费城染色体为染色体易位所致，再到1982年Annelies发现癌基因C-ABL易位后与BCR融合使酪氨酸激酶持续激活最终导致CML的发生，总共经历了22年。
　　1984年，Druker怀揣着致力于开发靶向杀灭肿瘤细胞治疗药物的梦想来到哈佛医学院的Dana-Farber 肿瘤研究所。1988年以后，Druker与Ciba-Geigy（诺华公司前身之一）制药公司的英国籍研究员Lydon开始了合作：Lydon通过高通量的药物设计筛选方法选出了一系列化合物，然后寄给Druker进行测试。
　　1995年，终于确定STI-571（格列卫活性化合物最初代号）作为最佳备选药物准备进入I期临床试验。本来STI-571的研发道路已经踏上正轨，然而1996年， Ciba-Geigy和山德士公司宣布合并，成立诺华公司，公司绝大多数人认为STI-571在抑制BCR-ABL的同时会抑制其它生理性酪氨酸激酶，从而产生严重的毒副作用，STI-571面临被停止试验的命运。最终在Druker的游说下，诺华的高层同意进行I期临床试验。
　　1998年，I期临床试验表明，STI-571具有强大的抗CML作用，且绝大数患者对其耐受良好。FDA在STI-571还没有进行Ⅲ期临床试验的情况下就于2001年5月批准了STI-571（格列卫）用于CML的一线治疗。
　　在这一过程中， Lydon从Druker那里得到灵感，并最终合作成功合成了STI-571；Druker负责STI-571的实验室研究、制定及协作临床研究方案；纪念斯隆-凯特林癌症中心的Sawyers和安德森癌症中心的Talpaz则是STI-571 I期临床试验的实际策划者和主要执行者；在STI-571已经取得临床成功的同时，洛克菲勒大学的生物物理学家Kuriyan完成了其生物物理学作用机制的阐释。上述主要研究人员均获得了享有美国诺贝尔奖之称的Lasker 临床医学研究奖。

　　克唑替尼：30年不离不弃

　　上世纪90年代，在苏根（Sugen）生物技术公司供职的崔景荣博士工作团队通过筛选的方式获得代号为SU11274作为c-MET激酶抑制剂，这是克唑替尼的起点。
　　但是这个化合物的生物活性不是很高，于是该团队将其改造得到了代号为PHA-665752的化合物。PHA-665752活性虽然很高，但个头太大，成药性非常差。于是崔博士着手对PHA665752进行结构改造。这是第一个完全被设计出来而不是通过大通量筛选得来的抗癌药。
　　但是，就在崔博士苦思冥想的时候，苏根公司被收购了，此后又经过一番辗转，最终被辉瑞制药公司买了下来。崔博士不愿意放弃这项研究，便举家搬到位于加州圣地亚哥的辉瑞研发中心继续工作，终于发明了克唑替尼。
　　但是，事情还远未结束。因为人体内大多数蛋白激酶的结构非常相似，如果克唑替尼的选择性不好的话，一定会有很多副作用。于是崔博士团队测试了200多种蛋白激酶，发现克唑替尼除了c-MET之外，对ALK和ROS这两种蛋白激酶也有抑制作用。其中ALK的全称是间变性淋巴瘤激酶。所以瑞辉公司最初将克唑替尼用于间变性淋巴瘤的开发。但是，患这种癌症的病人非常少，不但临床试验不好做，而且即使成功了也没有多少病人能够从中受益。
　　事件的另一转机出现在2007年8月，《自然》杂志刊登了一位日本学者撰写的论文，他的研究小组发现吸烟非小细胞肺癌病人肿瘤样品中有一个新的致癌基因EML4-ALK。于是辉瑞公司把注意力从间变性淋巴瘤转到非小细胞肺癌上。2011年上半年，辉瑞公司向FDA提交了克唑替尼的上市申请，所针对的疾病为“局部晚期或转移的ALK阳性非小细胞肺癌”。
　　作为克唑替尼的主要研发者，崔景荣博士荣获第38届美国国家发明者年度奖。