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2018-5-26 08:36 PM 上传
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。NASH可导致晚期肝脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝脏肿瘤的产生。在过去20年里，NASH的前驱疾病——非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病率已翻倍，现已成为西方国家最为常见的肝脏疾病。导致NASH的主要危险因素包括肥胖、2型糖尿病及血脂异常与代谢综合征。
在美国，NAFLD的发病率约占总人口的10-46%，约10-30%的患者会发展为NASH。据《自然》杂志2017年的一篇文章， NASH已成为继慢性丙型肝炎之后美国肝移植的第二大常见原因，预计在2020年将成为首要原因。
调研机构ResearchAndMarkets之前发布报告指出，NASH市场在2016年为7.29亿美元，预计到2025年将达206.76亿美元，2017-2025年间的年复合增长率将达到惊人的46.1%。
尽管存在迫切的医疗需求，但迄今为止尚未有药物获批用于NASH的治疗。目前，NASH的诊断依赖于肝脏活检评估，且治疗目的在于控制肥胖、2型糖尿病及高脂血症等相关疾病的进展。其中，体重管理是NASH首要的治疗方案，另有一些药物被标签外用药治疗NASH，例如二甲双胍。
近日， BioMedtracker指出有48个NASH药物处于临床试验阶段，其中14个药物处于I期临床、30个处于II期临床、4个处于III期临床。这些药物具有不同的作用机制，且通常针对疾病的不同阶段。行业分析师认为，这些药物中最有希望首先进入市场的是elafibranor和Ocaliva。
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由于NASH无症状性、缺乏治疗药物的现状、美国迅速变化的定价动态，当这些药物最终准备好商业化时，制药商将面临3个主要的市场挑战。
诊 断
尽管NASH和NAFLD可能最终会是致命的，但这类慢性疾病可能需要几十年才能产生不良影响。通常情况下，患者并不会表现出明显的症状，直到肝脏的疤痕进展为肝硬化。而到那时，唯一的治疗选择是肝脏移植。诊断NASH的复杂性在于患者往往伴随多种并发症。NASH通常与肥胖密切相关，同时也与其他如糖尿病、心脏病和高胆固醇等许多疾病相关，。
普华永道咨询业务负责人Greg Rotz就指出，有一些医生会认为患者更有可能死于心脏病发作而不是肝脏衰竭，他们会想，是否真的需要现在就治疗NASH？Greg Rotz表示，NASH药物的商业策略需要提供一个明确的理由来说明为什么现在就要开始治疗NASH，特别是存在诸如糖尿病和心脏病这样并发症的患者，这些都是临床医生首先要担心的事情。
由于诊断具有高度侵入性，医生可能会进一步排斥诊断NASH。而唯一能确定患者是否患有NASH以及患者目前处于肝纤维化哪个阶段的办法，就是进行肝脏活检。除非是绝对必要，否则医生不太可能下令进行这种侵入性的检测。
因此，如果制药公司希望获得市场成功，可能意味着开发出侵入性更少的诊断方法，并将诊断方法引入市场，这可帮助医生清楚地了解患者疾病的程度。
教 育
与诊断密切相关的是教育理念——教育医生和广大公众肥胖症的危害以及它是如何影响肝脏健康。制药公司不仅要证明NASH是值得治疗的，还要指出在疾病的什么阶段医生需要开始与患者交谈。
在接受采访时，Greg Rotz指出NASH并非是首个面临这些挑战的药物，并以他汀类药物市场的发展为例说明了市场不是一夜之间就能发展起来。
他汀类药物的例子对NASH制药公司来说是一个积极的例子，辉瑞的立普妥（Lipitor）成为了全球最畅销的药物之一，年销售额曾一度超过130亿美元。尽管如此，其他药物市场并不那么成功。
以肥胖症为例，几年前，3种竞争性的减肥药进入市场。许多业内人士认为它们会很快变成重磅药物。然而由于一些因素，包括部分公司的教育工作开展不好， 3种药物均以失败告终，随后被放弃，其中一家公司甚至申请破产。这些公司没能做到的就是一种变革性的影响。
能够清楚地阐明什么是未满足的需求，以及药物如何能显著改善患者的生活，将是NASH制药商面对的核心挑战之一。
定 价
长期以来，Intercept公司的药物Ocaliva一直被认为是进入NASH市场的首批药物之一。该药治疗NASH已处于III期临床，之前已被批准治疗一种罕见的肝脏疾病：原发性胆汁性肝硬化（PBC）。
但Ocaliva凸显了NASH制药商面临的主要挑战之一：定价。该药目前治疗PBC每例患者的年治疗成本近7万美元。 由于这种疾病只影响很小一部分患者，所以对整个医疗系统来说还不算是沉重的负担。但是，仅美国就有数百万人患有NASH，7万美元的价格标签绝对会使医疗系统不堪重负。
NASH制药商需要从另一种肝病——慢性丙型肝炎中吸取历史教训。吉利德将丙肝药物Sovaldi定价8.4万美元遭遇了世界范围内的支付者和立法者的抨击。至少，吉利德可以声称Sovaldi能治愈丙肝。而首批进入市场的NASH药物不大可能具有同样水平的疗效。
近些年来，自从美国举国对丙肝药物价格标签表示“震惊不已”以来，付款人和立法者一直在积极地采取措施试图降低药价，其中包括FDA对药物更快的审批速度来增加市场竞争，以及付款人采取新的支付模式。以Ocaliva为例，该药可选择的一个方案是基于适应症的定价，即NASH患者的收费低于那些患有罕见病的患者。
考虑到目前的定价环境、未满足的医疗需求和疾病的无症状性，NASH制药公司在设定价格方面真的很难找到“甜蜜点”。（新浪医药编译/newborn）
参考来源：
1. NASH drug pipeline headed toward uncertain market
2. 3 market-busting hurdles to NASH commercialization
3. Pharma turn to NASH unlikely to mirror meteoric rise of hep C
2、复星医药利妥昔单抗完成III期临床试验 上市在即
5月24日晚，复星医药发布公告称，控股子公司上海复宏汉霖生物技术股份有限公司（以下简称“复宏汉霖”）研制的利妥昔单抗注射液（生物类似药，原名为重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液）用于治疗非霍奇金淋巴瘤适应症完成临床III期试验。
利妥昔单抗注射液作为复宏汉霖自主研发的大分子生物类似药，主要适用于非霍奇金淋巴瘤、类风湿性关节炎的治疗。
该新药临床III期试验是在初治CD20阳性弥漫型大B非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）的患者中开展的一项随机、双盲、平行对照的多中心（33家）临床研究。该试验主要用于比较该新药与中国境内（不包括港澳台地区）已上市的原研药（即上海罗氏制药有限公司的美罗华®）联合CHOP化疗方案的疗效、安全性、免疫原性、药代动力学，是证明该新药和原研药（美罗华®）生物相似性最重要的试验之一。
试验结果显示，利妥昔单抗注射液与原研药（美罗华®）在治疗CD20阳性弥漫型大B非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）初治患者的临床试验主要终点、次要终点（安全性、免疫原性、药代动力学）均达到预设标准。
据了解，2017年10月，该新药用于治疗非霍奇金淋巴瘤适应症获国家食药监总局药品注册审评受理。2018 年1月，国家食药监总局药品审评中心发布“拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示（第二十六批）”，该新药纳入优先审评程序药品注册申请名单。
中泰证券研究所预测，利妥昔单抗已经纳入优先审评，有望于今年三季度获批上市，成为国内首个获批上市的生物类似药，市场潜力超30亿元。
截至2018年4月，复星医药针对该新药（包括非霍奇金淋巴瘤适应症及类风湿性关节炎适应症）已投入研发费用人民币约3.3亿元。
除了此次利妥昔单抗III期临床试验成功外，公开资料显示，复星医药曲妥珠单抗、阿达木单抗处于III期临床阶段，有望于2018年提交上市申请，2019年获批上市；贝达珠单抗处于III期临床试验。目前，复星医药共有8个产品获批临床，包括5个生物类似药和3个生物创新药，是为数不多的同时拥有抗PD-1单抗和抗PD-L1单抗的企业。
3、蓝鸟生物基因疗**enti-D获FDA突破性疗法认定
日前，蓝鸟生物公司宣布美国FDA授予了其脑脊髓神经营养不良症（CALD）基因疗**enti-D突破性疗法认定。
在一项2/3期临床试验中，Lenti-D的治疗潜力得到了支持。在该研究里，17名17岁以下，且无法找到干细胞供体的患者接受了Lenti-D的治疗。
研究表明15名患者（88%）在Lenti-D的治疗后依旧存活，且在2年后依旧没有严重的功能性残疾，这也达到了该研究的主要临床终点。基于这些出色的结果，美国FDA决定授予Lenti-D突破性疗法认定。该药也曾获得美国FDA颁发的孤儿药资格。
CALD是一类严重的遗传性神经疾病，主要影响年轻男性。据估计，每21000个男婴中，就有一名罹患肾上腺脑白质营养不良（ALD），而大约40%的患者会出现脑内进展，即CALD。一旦在大脑里发作，由于疾病产生的超长链脂肪酸积累就会破坏大脑神经细胞的保护性髓鞘，影响人的思维与运动能力。
目前，治疗CALD的唯一方法是异体干细胞移植，但它同样有危险、甚至有致命的副作用。蓝鸟生物带来的Lenti-D有望改变这一局面。
STARBEAM试验招募了没有搜索到匹配捐赠者的患者，这些捐献者在干细胞移植后不太可能获得良好的预后结果。这款基因疗法将正常的ABCD1基因转入到了患者自身的干细胞内，协助产生具有正常功能的ALDP酶。这些酶能有效地降解超长链脂肪酸，抑制由CALD带来的神经退行症状。
蓝鸟的基因治疗方法可以消除CALD患者对干细胞移植的需求，这也是目前唯一治疗该疾病的药物。在接受治疗干细胞移植前以及为了预防其他潜在并发症，患者通常需要进行高剂量的化疗，化疗的目的是为了需要阻止移植细胞对受体细胞产生排斥，而发起免疫攻击。
Lenti-D是蓝鸟生物的主要基因治疗候选项目。镰状细胞病候选LentiGlobin在2015年因临床治疗反应不同而未能获得积极进展，迫使该公司重新调整其制造流程。此外，该公司与新基合作的CAR-T癌症免疫治疗计划目前也取得了重大进展，该公司在去年12月报告了多发性骨髓瘤候选药物bb2121的显著疗效。（新浪医药编译/范东东）
参考来源：Bluebird bags breakthrough status for CALD gene therapy
5月25日，江苏恒瑞医药股份有限公司发布公告称，公司及子公司上海恒瑞医药有限公司、苏州盛迪亚生物医药有限公司近日收到国家食品药品监督管理总局核准签发的《药物临床试验批件》，并将于近期开展相关产品的I 期临床试验。
药品基本情况：
一、注射用SHR-A1403
药品名称：注射用SHR-A1403
剂型：注射剂
规格：40mg
申请事项：国产药品注册
注册分类：治疗用生物制品
申请人：江苏恒瑞医药股份有限公司、上海恒瑞医药有限公司
受理号：CXSL1700039
批件号：2018L02379
审批结论：根据《中华人民共和国药品管理法》及有关规定，经审查，本品符合药品注册的有关要求，批准本品进行临床试验。
据了解，该药品是一种人源化抗c-Met单克隆抗体与微管抑制剂通过化学偶联技术偶联之后形成的抗体药物偶联物，适用于恶性肿瘤的治疗。
经查询，目前国外有Sym-015、telisotuzumab vedotin等多个同类靶点抗体产品处于临床试验阶段，国内未有同类靶点抗体产品处于临床试验阶段。
公告内容显示，截至目前，恒瑞医药在该产品研发项目上已投入研发费用约为3850万元人民币。
二、注射用SHR-1501
药品名称：注射用SHR-1501
规格：1mg
申请人：江苏恒瑞医药股份有限公司、上海恒瑞医药有限公司、苏州盛迪亚生物医药有限公司
受理号：CXSL1700113
批件号：2018L02393
据悉，白细胞介素-15（IL-15）是趋化因子家族的一种细胞因子，可适用于晚期实体瘤或血液肿瘤的治疗。
经查询，目前国外有ALT-803、BNZ-1等多个相同靶点产品处于临床试验阶段，国内未有相同靶点产品处于临床试验阶段。
截至目前，恒瑞医药在该产品研发项目上已投入研发费用约为2500万元人民币。
5、天津将试点药研机构独立申请药品上市
5月24日，国务院办公厅印发了《进一步深化中国 (天津) 自由贸易试验区改革开放方案的通知》（以下简称《通知》）。《通知》明确，天津自贸区将创新医药产业监管模式，支持自贸区内实施药品研发机构参与药品上市许可人制度试点。这也意味着，天津自贸区将成为我国首个试点研发机构申请药品上市许可制度的自贸区。业内专家指出，此后天津自贸区内的研发机构将能够直接独立申请药品上市许可，申请后可找药企代工与销售，这将增加研发机构的收入渠道，鼓励创新药研制。
长期以来，我国只有药品生产企业才可以申请药品上市许可。2015年，我国确定在北京、天津、河北等十个省、直辖市开展药品上市许可持有人制度试点，允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号。次年，国务院办公厅发布的《关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》（以下简称《试点方案》）指出，在北京、天津等试点药品上市许可的省（市），药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人，申请人取得药品上市许可及药品批准文号的，可以成为药品上市许可持有人。而去年，原国家食药监总局发布的《关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》进一步明确，药品生产企业、药品研发机构及科研人员可以作为持有人负责药品生产销售全链条和药品全生命周期管理。
原国家食药监总局药化注册司处长余欢曾介绍，自《试点方案》发布至去年10月，北京、天津等10个试点省市受理试点品种各类申请共计560件，其中已完成审批128件，占23%；已受理和在审评审批的有428件，占77% 。“从试点省市申报主体类型来看，560件已受理申请中，药品研发机构申请的共117件，占总数的21%。”余欢指出，试点支持药品科研机构申请药品上市许可，节约了药物创新成本，缩短了药品上市周期，增加了科研预期收益，还减少了重复建设，优化资源配置，推动专业化分工。
医药专家赵衡对记者表示，我国药品上市长期只能由药品制造企业申请，如果科研人员和科研机构要注册药品，必须自己先投资建厂。然而，赵衡也坦言，由于绝大部分研发机构缺乏建厂资金，往往选择一次性将研发成果卖给制造企业。天津自贸区试点研发机构独立申请药品上市许可，一方面将促进更多的药品研发机构在该自贸区注册成立，另一方面也将有效鼓励前沿优秀药品研发机构研发创新药。
“从试点的省市经验来看，我国科研机构虽然积极参与药品上市许可申请，但这些科研机构在资金、管理等方面存在不足。因此天津自贸区内的科研机构要成为药品上市许可人，需要弥补自身在生产、销售、团队管理上的不足，深谙下游企业生产经营之道。”赵衡强调。
(周二健康周刊)
6、诺华抗TNF-α抗体通过欧盟批准 生物类似药再下一城
昨日（5月24日），Sandoz宣布，其公司生产的infliximab生物类似药Zessly通过欧盟委员会（EC）批准，允许进入欧洲市场。Sandoz是世界知名制药巨头诺华的制药部门，也是生物仿制药品的全球领导者。近一年内，该公司已经有三个生物类似药通过欧盟批准。另两个分别是Enbrel（etanercept）生物类似药Erelzi和Mabthera（利妥西单抗）生物类似药Rixathon，均在去年6月获得欧盟批准。Zessly已经是Sandoz在欧盟批准的第六种生物类似药。2017年Sandoz销售额为1010亿美元，在全球为5000多万病人提高治疗服务。
Infliximab
Infliximab (商业名：Remicade）是一种针对肿瘤坏死因子α（TNF-α）的人鼠嵌合的（含25%鼠蛋白和75%人蛋白）IgG1κ单克隆抗体，半衰期为8-9.5天，用于治疗自身免疫性疾病。1998年8月，Infliximab获得了FDA的初步批准，用于治疗克罗恩病。1999年11月10日，首次获得FDA批准用于治疗类风湿关节炎。Infliximab通过结合到TNF-α来工作。TNF-α是一种细胞因子，是引起自身免疫反应的关键组成部分。在类风湿性关节炎中，Infliximab通过结合可溶性和膜结合型TNF-α，抑制TNF-α与其受体结合而起作用。目前，FDA批准该药用于银屑病、克罗恩病、强直性脊椎炎、银屑病关节炎、风湿性关节炎和溃疡性结肠炎的治疗。
根据Centocor公司2007年的数据，在美国，Infliximab每名患者每年的费用为19000美元到22000美元。其他针对TNF-α的单克隆抗体有golimumab（Simponi）、adalimumab（Humira）和Certolizumab pegol（Cimzia）。Etanercept（Enbrel），可以特异性地与TNF-α结合，竞争性地阻断TNF-α与其受体的结合，但它不是单克隆抗体，而是一种人工合成的可溶性TNFR2受体细胞外区域与人免疫球蛋白1（IgG1）Fc片段的融合蛋白。
Zessly
Zessly适用的症状和infliximab相同，包括类风湿关节炎、**克罗恩病、小儿克罗恩病、**溃疡性结肠炎、小儿溃疡性结肠炎、强直性脊椎炎、银屑病关节炎和空斑银屑病。
欧盟委员会的批准是基于对Zessly的一项综合性审查，包括分析、临床前和临床数据，这些数据证实了Zessly在安全性、有效性和质量方面同其参考品infliximab高度相似。在2018年第20届美国风湿病学会（ACR20）上，类风湿关节炎临床III期试验（REFLECTI** B537-02）达到了它的主要终点，表现出了和参考品同等功效。
"欧盟委员会的批准是把这一重要药物带给合适的病人的一个重要里程碑。" Sandoz首席执行官Richard Francis表示，"生物仿制药，如Zessly，能够帮助早期患者获得廉价的生物药物，这是Sandoz致力于改善和延长生命核心承诺所在。"
目前，FDA通过了10中生物类似药，其中Infliximab生物类似药有三种，分别如下：
来源：
1. https://www.novartis.com/news
2. https://www.fda.gov
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