2014年5月汤森路透快讯

每月药物快讯-2014 年 5 月

FDA 批准 ZYKADIA 治疗 ALK+ 非小细胞肺癌
Novartis 公司 Zykadia(TM)（ceritinib, LDK-378）治疗 ALK 酪氨酸激酶受体阳性（ALK+）转移性非小
细胞肺癌（NSCLC）患者（克唑替尼治疗时进展或无法耐受）获得了 FDA 批准。对 163 例克唑替尼治
疗时疾病进展或不能耐受其治疗的转移性 ALK+ NSCLC 患者实施的关键性研究中，复治患者的总缓解率
是 54.6%，缓解持续时间中位数是 7.4 个月。发生率至少为 25% 的不良事件包括腹泻、恶心、转氨酶
升高、呕吐、腹痛、疲劳、食欲减退及便秘。ALK 抑制剂 Zykadia 于 2013 年 3 月获得了 FDA 突破
性疗法认定（见 2013 年 3 月 18 日《汤森路透药物新闻》）。已向欧盟递交了监管申请，其他地区的
申报也在准备之中。Zykadia 治疗复治和首治 ALK+ NSCLC 患者的 II 期和 III 期试验正在进行之中
（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01685060、NCT01685138、NCT01828099 和 NCT01828112）
（Novartis 新闻稿）。
JUBILANT BIOSYS 公司鉴定出针对突变 EGFR 的化合物
JIEM-0186 和 JIEM-0235 是 Jubilant Biosys 公司鉴定出的同一系列化学品中的两个小分子，作用是表
皮细胞生长因子受体 (EGFR) 抑制剂，对 EGFR-活化和耐药突变具有活性。JIEM-0186 对野生型和
L858R/T790M 突变 EGFR 的 IC50 值分别为 0.036 和 0.0106。还观察到具有激酶选择性，0.5 mcM
时仅对 97 种激酶中的 12 种表现出 > 70% 抑制力。JIEM-0186 对携带野生型 EGFR（> 200 倍）细
胞表现出选择性，并可诱导 L858R/T790M 突变 EGFR 非小细胞肺癌 (NSCLC) NCI-H1975 细胞凋
亡。NCI-H1975 肿瘤异种移植物模型中，JIEM-0186 抑制了 EGFR 自磷酸化，效应与暴露量相关。在
这种模型中，治疗 10 天肿瘤明显缩小，对体重无影响。未见对野生型 EGFR 裸小鼠皮肤内 pEGFR
水平有作用。带有 EGFR-活化突变的人肺腺癌 HCC827 肿瘤异种移植物的小鼠中，与厄洛替尼治疗相
比，JIEM-0186 治疗 10 天的肿瘤消退与其相近或更多。JIEM-0235 在 NCI-H1975 肿瘤异种移植物模
型中也有活性，表现出良好的理化性质和药动学性质，但并未形成 GSH 加合物 (Sivanandhan, D. et al.
105th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 5-9, San Diego) 2014, Abst LB-232)。
OXPHOS 抑制剂：一类新型肿瘤治疗药
急性髓样白血病和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤肿瘤，以及治疗后的残存肿瘤，存活都有赖于氧化磷酸化
（OXPHOS）。因此，抑制这类肿瘤中的线粒体复合物 I 是条独特的治疗途径。美国德州大学安德森癌
症中心研究人员开发了一系列新型高效复合体 I OXPHOS 抑制剂 (IC50 < 10 nM)，包括 IACS-10759。
IACS-1131 的优化造就了 IACS-10759，在小鼠、大鼠、犬和食蟹猴种表现出良好的药动学性质，口服
生物利用度极佳 (> 90%)，清除率适中，半衰期长。hERG 功能测定中，IACS-10759 的 Qpatch IC50
值 > 30 mcM。活体内研究中 IACS-10759 治疗诱发了糖酵解缺陷 NB-1 肿瘤异种移植物的消退，
IACS-10759 (5 mg/kg p.o. q.d.) 使肿瘤体积明显缩小，但对体重未表现出任何作用。IACS-10759 对各
系 AML 细胞都有疗效，EC50 值介于 1 – 8 nM。带有 AML 异种移植物的动物中，IACS-10759 (15
mg/kg p.o. q.d.) 治疗动物 100% 存活，最长达 60 天，与赋形剂或 Ara-C (100 mg/kg 2 x q.w. i.p.) 治
疗动物相比体重无明显变化。正计划实施支持 IND 的安全性研究（Marszalek, J.R. et al 105th Annu
Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 5-9, San Diego) 2014, Abst 949）。
GENENTECH 公司的 LDH-A 抑制剂针对肿瘤糖酵解
Genentech 公司实施了高通量筛选以鉴定出口服有生物活性的乳酸脱氢酶 A (LDH-A) 抑制剂，结果找到
了一种具有基于细胞活性的化合物。对此先导物的优化造就了 GNE-140，对乳酸脱氢酶的选择性高
（LDH-A IC50 = 0.005 mcM，LDH-B IC50 = 0.009 mcM，LDH-C IC50 = 0.009 mcM）。该化合物降低
了乳酸盐水平，减少了 MiaPaCa-2 胰腺癌细胞增殖，其中代谢物的调节与糖酵解、磷酸戊糖通路及核苷酸合成有关。GNE-140 对各系肿瘤细胞都有活性；对 GNE-140 不敏感的细胞系则表现出 LDH-A 抑制
的证据，而无葡萄糖摄取减少。具有获得耐药性的细胞，氧化磷酸化水平升高。活体内研究也观察到
LDHA 活性的调节 (O'Brien, T. et al 105th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 5-9, San
Diego) 2014, Abst 964)。
对近 500 个带有 GNE-140 的肿瘤细胞系进行筛选，发现大概 15% 天生对此化合物敏感。敏感性与糖
酵解基因表达增加相关，而与氧化磷酸化基因表达呈负相关。长期给予 GNE-140 治疗，糖酵解细胞通
过增加氧化磷酸化而获得耐药性，其机制依赖于 AMP 活化蛋白激酶（AMPK）应激应答通路。靶标为
AMPK 的工具化合物、下游激酶或氧化磷酸化协同作用，防止获得对 GNE-140 的耐药性。这项工作指
出 LDH-A 抑制剂可与其他药物联用以延缓肿瘤复发 (Boudreau, A. et al. 105th Annu Meet Am Assoc
Cancer Res (AACR) (April 5-9, San Diego) 2014, Abst 1423)。
IO-125 超分子奥沙利铂类似物抗癌疗效改善
Invictus Oncology 公司的研究人员展示了一种基于化学的超分子平台技术，用以对强效铂剂化疗药奥沙
利铂类似物进行工程改造。
纳米结构提高了渗透性，并有保留效应，故能改善药动学及对肿瘤的生物分布。在超分子治疗新药 IO-
125 中，一种独特的铂 (II) 借助单羟酸键与胆固醇骨架连接，N-Pt 配位环境使水合速度加快，从而提升
了效率。本品设计的是以 pH 依赖方式释放二氨基环己烷-铂，动态光散射和电子显微镜测定表明其可自
我组装到统一大小和分布的纳米尺度超分子设定结构中。用 HPLC 测定本品理化特点，显示其纯度约为
99%。用小鼠乳腺 4T1 和人乳腺腺癌 MDA-MB-231 三阴细胞系检查，IO-125 摄取率是游离奥沙利铂
的 10–20 倍。利用患者乳腺标本制成的原发性结直肠乳腺癌系检查，IO-125 的 IC50 值 (30 mM) 明
显低于奥沙利铂 (140 mM)。总之，基于 IO-125 的超分子治疗药对开发下一代新型铂基强效抗癌药显示
出前景 (Roy, M. et al.105th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 5-9, San Diego) 2014,
Abst 4483)。
BC-001 对乳腺和肾细胞癌异种移植物模型有效
BioCycive 公司和洛杉矶南加州大学的研究人员实施了一项临床前研究评价 BC-001 的活性，这种环二
硫二酮哌嗪的新型二聚物针对的是多向性协同激动剂 p300，可抑制 HIF-1 α，拟用于治疗癌症。A549
细胞中，BC-001 可高效下调多种缺氧诱导基因的表达。BC-001 强效减少了各系癌细胞的生长，EC50
值在纳摩尔范围内。乳腺癌和肾细胞癌模型中，BC-001 (1 mg/kg) 与对照剂相比抑制了肿瘤生长。以
BC-001 (1 mg/kg) 治疗 45 天，未对小鼠产生急性毒性（Dubey, R. et al. 105th Annu Meet Am Assoc
Cancer Res (AACR) (April 5-9, San Diego) 2014, Abst 1014）。
FDA 批准司妥昔单抗治疗多中心巨淋巴结增生
FDA 批准了 Janssen Biotech 公司的结合白介素-6 (IL-6) 的嵌合单克隆抗体司妥昔单抗（siltuximab，
Sylvant[TM]），用于治疗未感染 HIV 或人疱疹病毒-8 的多中心巨淋巴结增生患者。巨淋巴结增生是一
种罕见的淋巴增生性疾病，会过度产生 IL-6。批准根据的是一项 II 期试验，估计 79 例巨淋巴结增生患
者接受最佳支持治疗，外加安慰剂或每 3 周静脉一次 11 mg/kg 司妥昔单抗（ClinicalTrials.gov 标识号
NCT01024036）。司妥昔单抗组三分之一以上受试者的肿瘤和症状缓解持续超过 18 周。安慰剂组治疗
失败中位时间是 134 天，但治疗组未达到统计学意义。司妥昔单抗和安慰剂组贫血患者的血红蛋白分别
增加 61%（1.5 g/dL）和 0%。Janssen 公司在 2013 年 9 月递交了 BLA 和 MAA 申报（见 2013 年
9 月 4 日《汤森路透药物新闻》）。FDA 对这一申请采取了优先评审，之前授予司妥昔单抗罕用药资格
（Janssen Biotech 新闻稿；FDA 新闻稿）。
F-17727 体内表现出抗心肌纤维颤动作用。心房颤动（AF）是心脏的一种心率不齐，心衰时其发生率升
高。AF 与心房内导致心脏收缩障碍的异常有关。目前几种抗心率不齐药的不足是缺乏心房特异性。
Pierre Fabre 检验的假设是用新型抑制剂 F-17727 阻断钾电流 Ikur（心房特有并由 K(v)1.5 通道承
载）可预防 AF。圣地亚哥正在举办的"2014 年实验生物学大会"上报告了研究结果。
F-17727 对 Ikur 的 IC50 值为 1.8 mcM，在 HEK-293 细胞中对 Ik(v)1.5 动作电位后相的抑制作用增
强，而不是对峰值部分。大鼠心肌梗死模型中，给动物注射钾通道阻滞剂 F-17727（2.5 和 5 mg/kg
i.v.）或赋形剂。用药后 2 分钟用心电图记录心率不齐平均时程，单次使用 F-17727 后观察到心律不齐
的时程有明显差异（与赋形剂相比 P < 0.05），证实了其预防心律不齐发作的作用。家兔 AF 模型报道
了相似结果，表明自发 AF 发作（F-17727 和赋形剂分别为 4 vs. 165 s）和诱发 AF（分别为 82 vs.
261 s）时程与赋形剂相比明显缩短。这些结果证实了临床前研究中 F-17727 作为抗心肌纤维颤动剂的
疗效（Junquero, D. et al Exp Biol (April 26-30, San Diego) 2014, Abst 652.17）。
EMA 批准卡格列净和二甲双胍复方药
Janssen-Cilag International 公司的 Vokanamet(R) 是由钠/葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂
Invokana(R)（卡格列净，canagliflozin）和胰岛素增敏剂二甲双胍速释制剂组成的固定剂量复方药，已在
欧盟获批。单用二甲双胍或与其他药物联用（包括胰岛素）不能充分控制血糖的患者，以及已经在分开用
卡格列净和二甲双胍的患者，适宜使用本片剂治疗，每日用药两次。2013 年 3 月申报了 MAA （见
2013 年 3 月 8 日《汤森路透药物新闻》）。支持其申报的 III 期计划包括二甲双胍 + 卡格列净与二
甲双胍 + 西格列汀或格列美脲的比较（见 2013 年 10 月 23 日《汤森路透药物新闻》）。另一项研究
调查了卡格列净 + 二甲双胍加用一种磺酰脲（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT01106625）。此外，两项
大型试验调查了此复方药治疗 55 岁以上并有心血管疾病风险的 2 型糖尿病患者（ClinicalTrials.gov 标
识号 NCT01032629）（Janssen 新闻稿）。
SUGLAT 片在日本推出治疗 2 型糖尿病
Suglat(R) 片（伊格列净 L-脯氨酸，ipragliflozin L-proline）如今已在日本面市，用于治疗 2 型糖尿病，
剂量规格为 25 和 50 mg。该药由 Astellas Pharma 和 Kotobuki Pharmaceutical 两家公司联合研制，
属日本首个获批治疗 2 型糖尿病的钠/葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂。抑制 SGLT2 后可抑制
葡萄糖的再摄取。Astellas 公司负责生产和销售产品，并与 Kotobuki Pharmaceutical 和 MSD K.K. 两
家公司共同推广（见 2013 年 9 月 3 日《汤森路透药物新闻》）（Astellas Pharma 和 MSD K.K. 新
闻稿）。
DYAX 公司扩展 KALBITOR 用途获 FDA 批准
FDA 已经批准了 Dyax 公司的 Kalbitor(R)（艾卡仑肽，ecallantide）扩展适应症，这种血浆激肽释放酶
的肽抑制剂用于治疗遗传性血管性水肿 (HAE) 发作，包括年满 12 岁的患者（见 2010 年 2 月 3 日
《汤森路透药物新闻》）。支持此次说明书扩增内容获批的是以前两项已完成的 III 期安慰剂对照研究
（称为 EDEMA3 和 EDEMA4）的结果，以及研究 DX-88/19 的结果，Kalbitor 首次获批时 DX-88/19
仍在进行之中（ClinicalTrials.gov 标识号 NCT00262080、NCT00457015 和 NCT00456508）。对年满
12 岁儿童患者的疗效和安全性与对成人群体的相近（Dyax 新闻稿）。
LUNDBECK 公司确定可透脑新型 PDE2A 抑制剂的特点
Lu-AF-64280 属于一种选择性磷酸二酯酶 2A (PDE2A) 新型抑制剂，可穿透到大脑内，具有潜在抗精神
病或提高认知的作用，H. Lundbeck 的研究人员介绍了其临床前特点。 PDE2A 介导第二信使腺苷 3',5'-
环单磷酸 (cAMP) 和鸟苷 3',5'-鸟苷单磷酸 (cGMP) 的灭活。cAMP 和 cGMP 的增加与认知表现改善
相关。由于缺乏能穿过血脑屏障的适宜研究工具，阻碍了对 PDE2A 作用的调查。Lu-AF-64280 选择性
抑制全长重组人 PDE2A (Ki = 20 nM)，对人 PDE9A (Ki = 1 mcM) 和 PDE10A (Ki = 1.8 mcM) 有中度
抑制作用，脱靶效应有限。Lu-AF-64280 表现出良好的脑穿透性，小鼠和大鼠脑内浓度高达 20 nM，并
呈浓度依赖性蓄积。在活体内研究中，用药后 1 小时测定，该药 (20 mg/kg) 使海马细胞外 cGMP 水平明显升高，2 小时后恢复到基线值。精神分裂症相关认知功能障碍大鼠模型中，Lu-AF-64280 以剂量依
赖方式减轻了盐酸 1-（1-苯基环己吡咯烷）盐酸哌啶 (PCP) 诱发的新事物探究缺陷，10 mg/kg 时达到
统计学意义 (P < 0.001)。PCP 治疗新生大鼠的注意定势转移任务中，Lu-AF-64280 明显改善了度外转
换和度外转换逆向表现（P < 0.001），提示额叶皮质执行功能改善。DBA/2 分裂症样小鼠的 P20-N40
听觉门控模式中，Lu-AF-64280 明显降低了 T/C 比值，提示信息处理改善。Lu-AF-64280 并未减弱小
鼠 PCP 诱发活动过度，未抑制条件回避反应（Redrobe, J.P. et al Psychopharmacology (Berlin) 2014, Advanced publication）。更多资讯请及时关注药群论坛

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