IDH2抑制剂：一个治疗急性粒细胞白血病的绝佳靶点

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        (2014-05-26 01:12:58)

                               
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标签： idh ag-221 aml

分类： 在研分子

新浪博客  疑夕

IDH全称异柠檬酸脱氢酶，有IDH1和IDH2两种亚型，是三羧酸循环的重要酶，催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸。2008-2012年间陆续发现多种肿瘤（如神经胶质瘤、肉瘤、急性粒细胞白血病）存在IDH突变，突变位点是催化中心的精氨酸残基（IDH1/R132H、IDH2/R140Q、IDH2/R172K）。

突变后的IDH获得一种新的能力，催化α-酮戊二酸转化为2-羟基戊二酸，因为α-酮戊二酸与2-羟基戊二酸结构相似，高浓度的2-羟基戊二酸抑制依赖α-酮戊二酸的双加氧酶，包括组蛋白、DNA去甲基化酶，这些酶调节细胞的表观遗传状态。

2013年Agios Pharmaceuticals连发两篇Science，分别报道了他们研发的IDH2/R140Q抑制剂AGI-6780 [1]和IDH1/R132H抑制剂AGI-5198 [2]。目前Agios的Pipeline中有IDH1抑制剂AG-120、IDH2抑制剂AG-221，都被Celgene提前订下了，但不确定是否就是AGI-5198和AGI-6780。

                               
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因为IDH是正常细胞的重要酶，因此药物对突变型与野生型的选择性非常重要，AGI-6780对IDH2/R140Q、IDH2野生型、IDH1野生型的IC50值分别为23 nM、190 nM、>100 μM；AGI-5198对IDH1/R132H、IDH2野生型、IDH1野生型的IC50值分别为70 nM、>100 μM、>100 μM。

注意：AGI-6780的选择性不够理想。

大约9%的AML患者存在IDH2/R140Q突变，IDH2抑制剂是治疗IDH2m阳性AML的绝佳靶点，有充分的genetic linkage证据（肿瘤细胞才有突变型的IDH2），也容易检测的biomarker（IDH2突变状态、2-羟基戊二酸水平、组蛋白和DNA甲基化状态），药物化学上可以选择性避开野生型IDH2。

AACR2014公布了初步临床数据[3]，I期试验第1轮入组了10例AML患者，8例患者IDH2/R140Q突变，2例患者IDH2/R172K突变。3例患者由于疾病导致的脓毒症未纳入评价，纳入评价的7例患者中6例产生客观应答，包括3例完全缓解和2例完全缓解但血小板不完全恢复。

药理学数据也非常乐观，患者体内2-羟基戊二酸水平下降90%以上，得到了药理机制上的proof-of-principle。临床观察达到的严重不良反应是白细胞计数偏高（1例）、精神错乱（1例），最大耐受剂量仍未达到，研究人员计划继续增加剂量。

[1] Science. 2013, 340, 622-626.

[2] Science. 2013, 340, 626-630.

[3] http://www.aacr.org/home/public- ... he-news.aspx?d=3308