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再谈癌症免疫疗法：有效性与安全性对比分析 (2014-05-28 12:14:00)转载▼
癌症免疫法通常指通过激活免疫系统获得客观应答或疾病稳定的方法，黑素瘤和肾癌是这种疗法的两个天然适应症，因为这两种肿瘤中都有频繁的CD8+ T细胞浸润，甚至偶尔出现自愈病例。应用标准疗法IL-2（别名T细胞生长因子）治疗年轻的黑素瘤、肾癌患者，有15%左右的应答率（6%左右的完全应答），个别病例能够生存10年以上。 T细胞的激活需要两个信号，第一信号是TCR接收的抗原信息，第二信号是来自细胞表面的一系列受体、配体，有抑制性的也有刺激性的，现在有个时髦的名字叫免疫检查点（immune checkpoint）。两条经典的抑制性信号通路是PD1和CTLA4，2014年OX40、CD27、CD137 (4-1BB)三条共刺激信号而逐渐进入临床开发。
图片摘自 Nat Rev Clin Oncol. 2014, 11, 24-37. 目前仍然不清楚为何癌症疫苗收效甚微，一个极有可能的原因是肿瘤微环境中存在抑制性信号，联合癌症疫苗与免疫检查点抑制剂或许能将临床获益最大化，不过现阶段的任务还是将T细胞表面的主要免疫检查点研究清楚。 许多人觉得免疫疗法的毒性比化疗、靶向疗法小，但事实没那么乐观，免疫疗法带来了其他药物很少出现的免疫毒性，如皮炎、大肠炎、垂体炎，这种副作用与免疫应答程度直接相关[4]，很难通过剂量调整避免。 目前还很难对比anti-CTLA4单抗、anti-PD1单抗、anti-PDL1单抗的毒性，从机理上来分析，anti-CTLA4的毒性最大，anti-PDL1的毒性最小，因为PD1相比于CTLA4更加分布于外周，CTLA4可能在淋巴结也有重要作用，而PD1存在PDL1、PDL2两个配体，单独阻断PDL1对人体的影响更小。 Ipilimumab是唯一经FDA批准上市的免疫检查点抑制剂，获批的适应症是黑素瘤，在研的是适应症包括非小细胞肺癌、肾癌。单用ipilimumab (3 mg/kg)的3/4级免疫相关不良反应在15%左右，与其他药物联用时副作用可能增加，与达卡巴嗪、INCB024360、vemurafenib、nivolumab联用都出现了严重的肝毒性。 Nivolumab+ipilimumab治疗非小细胞肺癌的试验中，虽然观察到了22%的客观应答，但治疗带来的副作用不容忽视。48%的患者出现3/4级治疗相关的不良反应，这导致了41%的患者中止试验，选择ipilimumab联用时需要充分考虑安全性风险。 就3/4级药物相关不良反应而言，ipilimumab一般在20%以上，nivolumab可控制在10-20%，MK-3475、MPDL3280A如果剂量合适可控制在10%以下，而MEDI4376在早期试验中报道的1/2级药物相关不良反应只有43%，压根没发现3/4级药物相关不良反应。另外anti-PD1单抗nivolumab、MK-3475都报道了肺炎这一严重不良反应，anti-PDL1单抗MEDI4376、MPDL3280A似乎没有。 对癌症免疫疗法最敏感的当然是黑素瘤了，这种肿瘤中含有大量浸润T细胞，早期的免疫疗法就是将这种T细胞分离出来，经过体外扩增后打回患者体内。Ipilimumab将黑素瘤患者3年、4年生存率提升了近1倍，nivolumab和MK-3475可能再提升1倍。 目前癌症免疫疗法的应答率普遍在50%以下，许多化疗和靶向疗法，但一个突出的优势是比较难以产生耐药性，对于产生应答的那一小部分幸运儿，癌症免疫疗法有起死回生的效果，延长几年甚至10年以上生存期都是有可能的。未来可能通过筛查PDL1等生物标志物提升应答率，但广泛用于癌症的一线治疗还有很长的路。 试验方案 | | | | | Ipilimumab (3 mg/kg) vs gp 100 | | ORR: 10.9% vs 1.5% mOS: 10.1 vs 6.4个月 2Y-OSR: 23.5% vs 13.7% | 3/4级AE: 45.8% vs 47% 3/4级药物相关AE: 22.9% vs 11.4% 3/4 级IRAE: 14.6% vs 3.0% | | Ipilimumab (10 mg/kg) + 达卡巴嗪 vs 安慰剂 + 达卡巴嗪 | | ORR: 15.2% vs 10.3% mOS: 11.2 vs 9.1 个月 3Y-OSR: 20.8% vs. 12.2% | 3/4级AE: 56.3% vs 27.5% 3/4级IRAE: 41.7% vs 6.0% ALT/AST升高 | | Ipilimumab + 紫杉醇+ 卡铂 vs紫杉醇 + 卡铂 | | ORR: 31% vs 18% mPFS: 5.1 vs 4.2个月 mOS: 12.2 vs 8.3个月 | | | | | | | | | | ORR: 31%（高剂量组41%） mOS: 16.8个月（高剂量组20.3个月） 3Y-OSR: 40% | | | | | | 3/4级AE: 72% 3/4级治疗相关AE:53% ALT/AST升高、肺炎 | | | | ORR: 30%（PDL1阳性组为67%） 中位PFS: 29.6个月 | | | Nivolumab (3 mg/kg) + 厄洛替尼 | | ORR: 19% 24周PFS: 47% 对厄洛替尼耐药患者有效 | | | | | ORR: 17% mOS: 14.9个月 1Y-OSR: 56%; 2Y-SR: 45% | | | Nivolumab + sunitinib vs nivolumab + pazopanib | | ORR: 42% vs 45% 24周PFS: 78% vs 55% | 3/4级AE: 73% vs 60% ALT/AST升高 | | | | | | | | 135例晚期黑素瘤（25%接受过免疫疗法，35%接受过化疗） | ORR: 38%（高剂量组52%） PFS> 7个月 | | | | | | 绝大多数药物相关的AE是1/2级，3级AE只有1例心包积液 | | | | | | | | | | | | | | | | | | 171例晚期或转移性实体瘤，包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、黑素瘤、结直肠癌、胃癌 | ORR: 21%（肺癌22%、黑素瘤29%、肾细胞癌15%，PDL1阳性组为39%） | 3/4级AE: 39% 3/4级治疗相关AE: 13% 3/4级IRAE: 2% | |
AE, adverse event; DCR, disease control rate; IRAE, immune-related adverse event; mPFS, median progression-free survival; mOS, median overall survival; Y-OSR, year overall survival rate. [1] N Engl J Med. 2010, 363, 711-723. [2] N Engl J Med. 2011, 364, 2517-2526. [3] J Clin Oncol. 2012, 30, 2046-2054. [4] J Immunother. 2007, 30, 825-830. [5] ASCO2014, abstract#8024. [6] ASCO2014, abstract#8022. [7] ASCO2014, abstract#8112. [8] ASCO2014, abstract#5010. [9] ASCO2014, abstract#5511. [10] ASCO2013, abstract#CRA9006. [11] N Engl J Med. 2013, 369, 122-133. [12] N Engl J Med. 2013, 369, 134-144. [13] ASCO2014, abstract#8007. [14] ASCO2014, abstract#8020. [15] ASCO2014, abstract#8021. [16] ASCO2014, abstract#5011. [17] ASCO2013, abstract#3000.
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