2013年中国1.1类新药研发进展

《中国1.1类新药研发进展》是疑夕原创并发表于博客中的系列文章，旨在让更多业内或业外的朋友了解中国创新药物研发。中国药物研发没有政府、企业吹嘘得那么神奇，也不像某些业内人那样批评得简直一无是处，它只是刚刚参与这场游戏，难免有些手足无措。由于中国信息透明度很低，目前尚无法有效获取在研药物详细信息，文中所列是我从各地搜集起来，或者根据网友提供的信息，或者结合专业知识猜测，不敢保证全部正确，特别是标注“?”的部分信息。我之前的月报中可能某些信息有误，或者遗漏了部分信息，都以这篇年报为准，如果以后发现错误之处，也只在博客中的这篇文章中更正，对于转载至他处的，我概不负责。另外，由于11月份无1.1类新药申报或批准，因此当月无月报，12月份包含在这篇年报中，不再单独列出。由于新药数量很多，不逐个点评，只归纳其中重点。由于一篇放不下，所以拆分成上、中、下三篇，表格放在中、下篇。

2013年共4个1.1类新药获批上市，5个1.1类新药完成临床试验申报生产，29个1.1类新药获得临床批件，39个1.1类新药申报临床。其中恒瑞4个报临床、4个批临床，豪森1个报临床、4个批临床、1个报生产、1个批生产，轩竹2个报临床、2个批临床。

2013年CFDA批准了4个1.1类新药，分别是阿德福韦酯、海姆泊芬、帕拉米韦、吗啉硝唑。阿德福韦酯、帕拉米韦三水合物都不算原创新药，海姆泊芬适应症小而市场有限。吗啉硝唑是江苏豪森上市的第一个1.1类新药，属于硝基咪唑类抗菌药，主要用于妇科感染，虽然之前有多个同类品种如甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、左奥硝唑等，凭借1.1的地位还是有可能拿下不错市场的。另外业内期盼已久的阿帕替尼年内没能上市，该药是2011年8月报生产，已经超过其他1.1新药一般27个月的审批耗时。

2013年完成临床试验、申报生产的1.1类新药有托伐普坦、氟马替尼、西达本胺、赛米司酮、奈诺沙星5个，托伐普坦、赛米司酮、奈诺沙星都是针对老靶点。氟马替尼是伊马替尼类似物（Bcr-Abl抑制剂），用于治疗慢性粒细胞白血病，如果获批就是国产格列卫，价格估计会比印度产的仿制药贵。西达本胺是HDAC抑制剂，目前申报的适应症是非霍奇金淋巴瘤，而非小细胞肺癌、乳腺癌两个适应症则分别处于II期、I期，HDAC目前是国际热门靶点，因为与表观遗传有关。

接下来就是申报临床、批准临床的了，药物数量非常多，先说酪氨酸激酶抑制剂，也就是替尼类药物。据我之前《国内在研小分子靶向抗癌药汇总》一文的统计，加上12月份申报的哌罗替尼，我国自主研发进行临床试验的该类药物已有32个，美国FDA已经批准了22个该类药物（参考《替尼类药物汇总：替尼类药物研发已进入尾声》），国外也已经渐渐冷下来，特别提醒中国药企谨慎进入。

2013年申报、批准进入临床的9个酪氨酸激酶抑制剂中，江苏先声的他菲替尼、卡南吉的CM082都是VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂，用于治疗肾癌、肝癌等；哈尔滨誉衡的美迪替尼是Bcr-Abl/PDGFR/c-Kit/Src抑制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病，比豪森的氟马替尼慢了几年；和记黄埔的沃利替尼（volitinib）是c-Met抑制剂，用于治疗肺癌、胃癌；豪森的氟卓替尼是ALK抑制剂，用于治疗肺癌，ALK突变在中国高于国外，该药结构应该是仿照crizotinib、LDK-378而来；深圳微芯的西奥罗尼（chiauranib）是Auroa B/VEGFR/CSF-1R抑制剂，目前在研的有多个肿瘤适应症；峡江和美的Hemay022是HER2抑制剂，用于治疗乳腺癌；广东东阳光的宁格替尼是c-Met/VEGFR抑制剂；杭州艾森的艾维替尼靶点未知；另外海南海灵的Hemay102可能也是酪氨酸激酶抑制剂。

在其他抗癌药物中替莫唑胺酯是烷化剂，莎巴比星应该是多柔比星类似物，吉马替康、迪安替康钠应该都是喜树碱衍生物，这些都是经典的化疗药物，要筛选出新品种不太容易。值得关注的是恒瑞的Hedgehog通路抑制剂环咪德吉，去年Vismodegib被FDA批准用于基底细胞癌（三大皮肤癌之一）。乌咪德吉是PI3K/mTOR双重抑制剂，这条信号通路是2013年最热门的小分子靶点，但该药据说已失败。豪森的卡呋色替是PLK抑制剂，Boehringer Ingelheim的同类药物volasertib于2013年9月获得FDA的突破性药物资格。另外亚盛的APG-1387、内蒙古奇特生物的安替安吉肽也是针对新靶点的。

再来说II型糖尿病，这是近年热门程度仅次于肿瘤的一个适应症，不过由于竞争太激烈，新药市场迅速恶化，一度被看好的卡格列净可能也成不了重磅（EvaluatePharma预测该药五年后美国销售额才4.91亿美元），Bristol-Myers Squibb已率先放弃糖尿病药物研发，将已有的糖尿病业务以41亿美元转让给AstraZeneca。

今年申报的II型糖尿病药物主要是DPP-4抑制剂，包括山东轩竹的依格列汀、山东绿叶的艾格列汀、重庆复创的复格列汀。国外上市的有维格列汀、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、吉米格列汀、替格列汀，都正在或已经注册进入中国，国内最早申报的是恒瑞的瑞格列汀（2009年）、豪森的贝格列汀（2010年），现在只等着看CFDA怎么办，堆积如山的同类品种。目前国外已做到一周口服一次，如Merck的omarigliptin (III期)、Takeda的trelagliptin (III期)，我坚信国内是没有这水平的。复兴医药将复格列汀的国外权益以1.95亿欧元的高价卖给了小公司Σellas，但却将国内权益以2500万人民币的低价转让给信立泰，给人一种爱国好青年的感觉。

重庆富进、派格生物分别报了一个GLP-1类似物，这与DPP-4是同样热门的靶点，作用机制也比较相近，DPP-4就是使GLP-1失活的酶。已上市的GLP-1类似物有艾塞那肽（2次/天）、利拉鲁肽（1次/天）、利西拉肽（1次/天），而在研的主要是超长效的，如albiglutide（1次/周）、dulaglutide（1次/周），GLP-1/GIP双靶点如RG7697则是最新的。国内的两个是什么成色我不太清楚，如果是一周注射一次的就牛逼了。

比较新的降糖靶点是SGLT2抑制剂、GPR40激动剂，恒瑞的恒格列净、呋格列泛就是，恒瑞的跟进速度是其他企业望尘莫及的。先说SGLT2抑制剂这个靶点，通过抑制肾小管葡萄糖重吸收而将血糖排入尿液，几乎转眼之间各大企业的同类药物全进III期了，如canagliflozin、dapagliflozin、empagliflozin、ertugliflozin、ipragliflozin、luseogliflozin。虽然竞争很激烈，恒瑞的恒格列净如果能抢在外企同类药物大规模进入中国之前上市，前景是非常不错的。

12月27日，Takeda宣布GPR40激动剂fasiglifam (TAK-875)的III期临床试验失败，原因是肝损伤，对恒瑞来说是个好消息也是个坏消息，呋格列泛未来如何看恒瑞的临床研发能力，能否早期确定呋格列泛是否存在类似的肝毒性。另外华领医药的glucokinase激活剂HMS5552也是新靶点，国外进入后期临床研究的不多，风险比较大。

除了肿瘤、糖尿病，在研的主要都是一些经典靶点，如泰瑞米特钠、阿兹夫定、泰乐地平、瑞马唑仑、EVT201、美索舒利、安纳拉唑钠、阿齐沙坦醇铵、TPN729MA、安舒法辛、头孢他美、普瑞巴肽、帕拉德福韦、吡拉格雷钠等，这些药物上市后难免要与仿制药同台竞争，有点掉身价，但针对的都是大适应症，因此做得好的话还是能赚钱的。

药品名	作用靶点	适应症	厂家	类别
阿德福韦酯	阿德福韦前药	HBV感染	杭州中美华东	批准生产
海姆泊芬	光敏剂	鲜红斑痣	上海复旦张江	批准生产
依格列汀	DPP-4抑制剂	II型糖尿病	山东轩竹	批准临床
吲哚醌		帕金森病	武汉康丽源	申报临床
托伐普坦	AVP2受体拮抗剂	低钠血症	浙江大冢	申报生产
泰瑞米特钠	免疫抑制剂	类风湿性关节炎	苏州长征-欣凯	申报临床
阿兹夫定	逆转录酶抑制剂	HIV-1感染	郑州大学	申报临床
HPPH	光敏剂？	肿瘤	浙江海正	申报临床
R-(-)-醋酸棉酚		肿瘤	江苏亚盛	申报临床
替芬泰	HBV感染	马蹄金素衍生物	贵州百灵	申报临床
沃利替尼	c-Met抑制剂	肺癌、胃癌	和记黄埔	批准临床
氟马替尼	伊马替尼类似物	慢性粒细胞白血病	江苏豪森	申报生产
泰乐地平	钙通道阻滞剂	高血压	山东轩竹	申报临床
艾诺赛特			上海奥奇	申报临床
西达本胺	HDAC抑制剂	非霍奇金淋巴瘤	深圳微芯	申报生产
帕拉米韦	神经氨酸酶抑制剂	流感	广州南新	批准生产
恒格列净	SGLT2抑制剂	II型糖尿病	江苏恒瑞	批准临床
EVT201	GABAA受体激动剂	镇静催眠	浙江京新	批准临床
瑞马唑仑	GABA受体激动剂？	麻醉？	江苏恒瑞	批准临床
美索舒利	尼美舒利类似物？	解热镇痛？	军事医学科学院	申报临床
赛米司酮	米非司酮类似物	流产	浙江仙琚	申报生产
苦柯胺B		脓毒症	天津红日	申报临床
HS-10182			江苏豪森	申报临床
全氟溴烷	造影剂	冠心病	北京双鹤	批准临床
替莫唑胺酯	烷化剂	肿瘤	天津天士力	批准临床
莎巴比星	多柔比星类似物？	肿瘤？	合肥合源	批准临床
PEG-GLP-1	GLP-1类似物	II型糖尿病	重庆富进	批准临床
Hemay022	HER2抑制剂	乳腺癌	峡江和美	申报临床
贺普拉肽			上海贺普	申报临床
呋格列泛	GPR40激动剂	II型糖尿病	江苏恒瑞	申报临床
MB07133			西安新通	申报临床
他菲替尼	VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂	肾癌、肝癌	江苏先声	批准临床
安纳拉唑钠	质子泵抑制剂	胃食管反流病	山东轩竹	批准临床
阿齐沙坦醇铵	Ang II受体拮抗剂	高血压	江苏豪森	批准临床
乙酰地蒽酚	地蒽酚衍生物	银屑病	XX研究所	批准临床
卡呋色替	PLK抑制剂	急性粒细胞白血病？	江苏豪森	批准临床
CM082	VEGFR/PDGFR/c-Kit抑制剂	实体瘤	卡南吉医药	批准临床
Hemay005	PDE4抑制剂	银屑病	海南海灵	申报临床
APG-1387		肿瘤	江苏亚盛	申报临床
QLNC-3A6			齐鲁制药	申报临床
环咪德吉	Hedgehog通路抑制剂	皮肤癌？	江苏恒瑞	申报临床

药品名	作用靶点	适应症	厂家	类别
TPN729MA	PDE5抑制剂	勃起功能障碍	河南天方	批准临床
安脑三醇	雄甾三醇？	神经元保护	广州赛普特	申报临床
SHR0302		风湿性关节炎？	江苏恒瑞	申报临床
M6G		镇痛？	江苏恒瑞	申报临床
WX001			杭州威星	申报临床
奈诺沙星	喹诺酮类抗菌药	细菌感染	浙江医药	申报生产
艾格列汀	DPP-4抑制剂	II型糖尿病	山东绿叶	申报临床
西奥罗尼	Auroa B/VEGFR/CSF-1R抑制剂	肿瘤	深圳微芯	批准临床
HMS5552	glucokinase激活剂	II型糖尿病	华领医药	批准临床
氟卓替尼	ALK抑制剂	非小细胞肺癌	江苏豪森	批准临床
吉马替康	喜树碱衍生物	肿瘤	兆科药业	申报临床
艾维替尼	酪氨酸激酶抑制剂	肿瘤	杭州艾森	申报临床
DBPR108	DPP-4抑制剂	II型糖尿病	石药集团	申报临床
美迪替尼	Bcr-Abl/PDGFR/c-Kit/Src抑制剂	慢性粒细胞白血病	哈尔滨誉衡	批准临床
PEG-艾塞那肽	长效GLP-1类似物	II型糖尿病	派格生物	批准临床
安替安吉肽	整合素αvβ3受体拮抗剂	肿瘤	内蒙古奇特生物	批准临床
氟唑帕利			江苏豪森	批准临床
安舒法辛	文拉法辛类似物？	抑郁症?	山东绿叶	批准临床
复格列汀	DPP-4抑制剂	II型糖尿病	重庆复创	批准临床
乌咪德吉	PI3K/mTOR双重抑制剂	肿瘤	江苏恒瑞	批准临床
头孢他美	头孢菌素	细菌感染	扬子江药业	申报临床
Hemay102		肝癌	海南海灵	申报临床
吗利福肽			第二军医大学	申报临床
安斯泰尔			医药工业研究院	申报临床
普瑞巴肽	Gp IIb/IIIa受体拮抗剂	血栓	陕西麦科奥特	申报临床
吗啉硝唑	硝基咪唑类抗菌药	妇科感染	江苏豪森	批准生产
帕拉德福韦	阿德福韦类似物	乙型肝炎	西安新通	批准临床
宁格替尼	c-Met/VEGFR抑制剂	肿瘤	广东东阳光	批准临床
吡拉格雷钠	血小板ADP受体抑制剂	血栓相关适应症	合肥医工	批准临床
HAO472			江苏恒瑞	批准临床
AD-35			浙江海正药业	申报临床
蒿乙醚胺	青蒿素衍生物？	肿瘤	上海药物研究所	申报临床
华卟啉钠	光敏剂	肿瘤	青龙高科	申报临床
哌罗替尼	pan-HER抑制剂	乳腺癌、肺癌	山东轩竹	申报临床
磷丙泊酚钠	丙泊酚前药	镇静催眠（麻醉）	宜昌人福	申报临床
迪安替康钠	喜树碱衍生物？	肿瘤	湖南方盛	申报临床