3类化药临床注册策略及案例分享

3类化药临床注册策略及案例分享

3类化学药品注册法规变化

化学药品3类药，从2007版药品注册管理办法到现在，有过3次的变化，从法规到定义，到注册路径都有不同的调整。2007版药品注册管理对于3类药的注册要求是比较经典的，从3.1到3.3分了3类，总体上是两报两批（CXHL、CXHS），当时是作为新药的路径来管理的。在各方面的考虑，从操作性到国情到科学性，都有较为明确的规定。随着时代的发展，出现了很多不适用的情形，所以在2015~2016年，出台了化药注册分类改革的试行，和化药BE备案制度，这是第二阶段对于3类药的规定，有了比较大的变化。在分类改革制度中，把3类药的监测期取消了。BE实施备案制，申报形式改为直接申报生产（CYHS）。直至2020年7月，化学药品注册分类及申报资料要求和《药品注册管理办法》都出台后，对3类药的申报形式就更加的多样和灵活，3类药在有充足的数据情况下，用法用量和规格是可以与参比制剂不一致，解决了有些注册申请没有符合的类别可以申报的情况。具体法规、定义及注册路径的对比总结见表1。

                               
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3类化药仿制药身份的确立只是行政定位，并不改变其基于原研/参比制剂已有临床数据进行验证性临床研究的实质，是中国患者用药可及性的良好补充。

综合市场和政策的影响，只有在原研不来中国注册，或者在中国注册的适应症不全等的情况下，3类药是保证用药可及性的良好方式。有一定的现实意义，但申报量已明显减少。据调研，整个2020年在临床试验登记平台登记的3类药屈指可数。

二3类化学药品临床要求

在2007版注册管理办法下，3类化药临床要求很明确，即PK+验证性临床，且样本量至少需100对随机对照临床试验。这是通用的一般性要求，实际上到目前为止3类药的临床试验要求是多样的，基于原研临床评价结果（安全有效性，种族因素）和制剂学因素考虑，开展必要的临床试验。申请人评估无需或者不能开展药物临床试验，符合豁免药物临床试验条件的，可直接提出药品上市许可申请。具体评估及判定原则可参考以下法规：

2018.07--《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》

2019.07--《人体生物等效性豁免指导原则》

2020.07--《药品注册管理办法》

2020.10--《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》

目前大家普遍关注的是3类药如何才能免临床，或者简化临床试验要求，快速上市。接下来通过案例分享，希望能给大家启示和参考。

三3类化学药品临床注册策略探讨

• 3类化药一般注册路径
  
  

BE（备案、试验）--临床申请—批准临床—临床试验—上市申请—批准上市

                               
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• 可能的注册情形
  
  

1. BE备案--BE证实与原研生物等效，豁免验证性临床试验

2. 豁免临床试验（BE及验证性临床）--有境内外临床数据支持，通过体外评价证实与原研一致

3. 验证性临床试验--无法/无需BE，通过验证性临床试验证实有效性及安全性/与原研等效性

4. BE+验证性临床试验--BE证实与原研生物等效，验证性临床确证疗效及安全性

5. 剂量探索+确证性临床研究—有种族差异，以新药临床思路进行仿制药研究

• 案例分享—豁免情形
  
  

1. 拉考沙胺注射液（BE支持上市—桥接原剂型）

国内首仿企业采用原研片剂为参比制剂完成BE，以3类仿制药提交上市申请，2020年成功批准上市。原研注射剂也采用原研片剂为参比制剂完成BE后申请上市，2019年批准进口。

                               
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豁免关键：拉考沙胺PK特性：口服被迅速且完全吸收，生物利用度约为100%，原研片剂批准进口，国内临床数据充分，注射剂通过与片剂BE等效豁免临床。国内首仿审评期间原研批准进口。

2. 唑来膦酸注射液（100ml：4mg）（豁免临床试验）

国内公司仿制药唑来膦酸注射液（100ml：4mg），原研Novartis Pharma Schweiz AG）2018年按新3类申报生产，2020年免临床批准生产。

豁免关键：原研小针及国产粉针、小针上市多年，疗效安全性充分验证。本品原研明确，与已上市品种适应症、用法用量相同，批准豁免验证性临床试验。

3. 罗氟司特片（剂量探索+验证性临床支持上市）

注册路径：临床试验申请 —批准临床 —完成剂量探索研究 —完成验证性临床 —上市申请 —批准上市

国内自2011年至今，共有60家国内企业按照原3.1类递交了罗氟司特片临床试验申请并获得临床试验通知书。

临床试验登记平台中公示了10个罗氟司特片的临床研究，均为生物等效或药代动力学研究。尚未有任何企业提交上市申请。

                               
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豁免关键：已有研究提示中国受试者药物暴露量明显高于白种人，建议首先进行药代研究，根据人种间PK结果考虑开展剂量探索研究，之后再进行验证性临床试验。