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新药开发成功的五“R”原则 发布日期：2014-09-19 来源：《自然-新药开发综述》 作者：李勇编译
《自然-新药开发综述》通过对药物项目进行全面分析，发现新药项目的成功和质量与5个重要的技术因素有关,研究者总结为五“R”原则（RIGHT缩写――正确）：正确的靶点、正确的患者、正确的组织、正确的安全性和正确的商业潜力。
靶点是项目预测器
在新药开发中，选择正确的靶点非常重要，关系到晚期研究阶段开发能否顺利进行。靶点选择途径包括：与人类疾病相关的直接证据，动物模型遗传特性，靶点和/或疾病病源学的生物学支持，使用动物模型获得的临床前和临床数据，在临床前或临床研究中使用工具化合物获得的数据，验证疗效的生物标志物。 人类疾病靶点的生物学作用水平是项目成功的预测器。研究显示，Ⅱ期成功项目中，73%在进行候选物开发前，疾病靶点的人类遗传数据已经明确，Ⅱ期失败项目中，57%进行候选物开发前疾病靶点的人类遗传数据并不明确。Ⅱ期成功项目中，82%具有有效的生物标志物，而没有有效生物标志物的Ⅱ期成功率仅为30%。 另外，“正确的靶点”确认是基于在临床前研究建立的良好平台，尤其是根据人类疾病研究获得的数据。例如，根据以往临床经验和已知有效性模型转化，治疗血栓形成或急性冠脉综合征的抗凝血剂研究。相反，某些疾病领域（如肿瘤、呼吸系统和中枢神经系统疾病）靶点研究信息就比较少。使用皮下肿瘤异种移植模型占据肿瘤研究主导地位，但由于种种原因，这些模型没有准确地复制人类疾病：经常使用免疫功能低下的动物，人类肿瘤的材料并没有移植到主要来源的部位，而且对于许多癌症患者，发病率是由于转移性疾病，而不是原发肿瘤。
正确的组织提高成功率
除了选择“正确的靶点”外，如果能在临床前和临床研究中通过适当的药物动力学/药效学（PK /PD）建模，证明该候选药物到达靶器官，并产生足够的药理活性，也能增加新药开发成功的概率。这就是“正确的组织”，包括药代动力学特性、靶点作用和药理活性。 一项对辉瑞开发的候选物（2005～2009年）成功因素的单独分析显示，药物开发中选择“正确的组织”具有重要意义：一方面增加候选物的作用机制验证，另一方面可增加药物顺利通过Ⅱ期临床试验的成功率。这主要可以确定候选物对靶器官暴露的作用部位、靶点以及药理学活性。
适当的安全性
安全性问题是导致新药研发项目终止的重要原因。安全性评估需要处理假设问题（如目标中预测或潜在的风险）和非假设问题（如观察到化合物所引起的毒理学信号或不良事件）。后者如果不能在候选物进行广泛的临床前或临床试验确认，就有可能出现在开发后期或上市后阶段，这将对开发者产生更大损失。 需要注意的是，新药开发的安全性导致项目终止具有明显的“疾病领域偏见”现象。例如，心血管项目因心血管安全性终止的占24%，中枢神经系统项目因中枢神经系统安全性终止的占24%，呼吸系统项目因呼吸系统安全性终止的占31%。 虽然临床前安全性研究评估和减少后续失败的风险已取得相当大的改观，但对于能够在临床测试之前预测分子的整体安全性的路还很长。因此，对药物有效暴露剂量预测十分关键，这对临床试验安全暴露边际探讨具有重要参考意义。
对正确的患者群测试药物
识别和研究“正确的患者”人群将影响新药过渡到晚期临床试验的成功率，这也决定患者能否从中获得临床受益。 理想情况下，临床开发中使用预测性的生物标志物选择患者，需要对靶点生物学特性有充分理解。目前，在肿瘤新药开发中，应用生物标志物筛选患者的做法越来越受到重视和普遍。而在其他领域研究也日益受到关注，例如，在阿尔茨海默病，利用了一系列成像（海马体积）和生化标志物（脑脊髓液中tau蛋白和淀粉样蛋白-β水平的变化），以确定患者所处疾病的不同阶段。
科学机会与商业定位一致
“正确的商业潜力”是指一个项目最终将提供一个差异化医疗和商业上可行的产品。根据当前和未来标准的理解，决定新药对正确患者需要提供预期的疗效和安全性。 许多开发者在新药早期阶段对产品未来的商业潜力缺乏信心，主要是因为这些项目难以与正在开发的其他药物竞争，或因为未明确产品未满足医疗需要的定位。相反，更应该注意对于那些被认为极具商业潜力的新药，要关注该领域的科学和医学基础是否薄弱，否则会导致最终因产品疗效等问题遭遇失败。 “正确的商业潜力”强调需要提供差异化药物，这些重要因素包括：未满足的医疗需要，患者人群的规模和地域分布、研发成本、监管机构的意见和上市时间等。要评估这些因素，公司内必须始终让商业和科学人员之间开展对话。
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