【研发临床】研发临床信息八则

与细胞穿透肽联合用药增强多西他赛纳米粒的口服生物利用度

《Drug Development and Industrial Pharmacy》上一文报道采用复乳法制备载多西他赛（DTX）环糊精包合物的PLGA纳米粒（D-CNPs），再与细胞穿透肽（CPP）联用以增强DTX口服生物利用度。

制得的D-CNPs平均粒径为（198.7±12.56）nm，ζ电位为（?27.25±4.62）mV，包封率为（80.35±6.37）%，载药量为（1.02±0.15）%。扫描电镜和透射电镜观察表明制品呈球形，表面较光滑。采用透析法测得该纳米粒4h约释药20%，48h约释出79%。

以SD大鼠为模型，考察单用D-CNPs及与heptaarginine（R7，作为CPP）联用的体内行为，并与DTX混悬剂对比。结果表明，单用D-CNPs及与R7联用的口服相对生物利用度是DTX混悬剂的5.57和9.43倍。MTT试验结果显示，联合用药组对MCF-7细胞的毒性最大。与单用D-CNPs组相比，联合用药组MCF-7细胞的荧光强度显著增强。（来源：医药地理）

曲美他嗪黏膜黏附渗透泵片的研制

《Drug Development and Industrial Pharmacy》上的一文报道采用适宜的辅料制备载盐酸曲美他嗪的片芯，并用乙基纤维素（EC）与羟丙甲纤维素（HPMC）E5共混物包衣，得到具有黏膜黏附性的渗透泵片。

FTIR、DSC和PXRD分析结果显示辅料和药物间不存在物理或化学作用。以EC与HPMC比例为4:1的共混物包衣，所得制品具有较理想的体外释药行为。拟合结果表明，释药机制为渗透压调节和扩散为主的Fickian扩散作用。采用物性分析仪测得的黏附性能结果显示该制品具有良好的黏膜黏附性。SEM观察显示包衣片表面光滑，共聚物膜完整，无任何裂纹。以市售制剂Vastarel MR为参比，考察制品在兔体内的药动学。结果显示，制品和市售制剂的cmax为（40±10）和（65.5±1）ng/ml；tmax为（4±2.1）和（2±2.7）h；AUC0→t为（1 245.57±1 102）和（540±388）ng·h·ml-1。可见制品的口服相对生物利用度得到显著改善，原因是其胃滞留时间延长、吸收增加。（来源：医药地理）

安科生物：重磅品种生长激素水针已完成临床试验

安科生物（300009.SZ）3月25日晚间披露的2013年报显示，公司重磅产品生长激素水针制剂（重组人生长激素注射液）已完成生物等效性临床试验，等待申报生产。

重组人生长激素注射液是安科生物首例水针制剂新药，公司于2011年6月申报临床，并于2013年7月15日获批临床，适应证为：因内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢、重度烧伤的治疗。安科生物相关人士曾预测，有望今年拿到生产批件。

重组人生长激素主治儿童侏儒症和烧伤修复，目前有水针和粉针两种剂型。安科生物和多家生产企业都已涉足粉针，只有长春高新（000661.SZ）子公司金赛药业一家生产水针制剂，并且金赛药业凭借该独家水针剂型占据生长激素市场份额的半壁江山。业内人士认为，安科生物水针剂型一旦获批，将打破金赛药业垄断地位。（来源：大智慧）

日本研制出新型廉价丙肝疫苗

日前，来自日本神户大学的研究人员成功开发出了一种新型口服丙肝疫苗。这种口服疫苗价格低廉，还可常温保存，与传统疗法配合使用，有望提高丙肝治愈率。相关研究成果将于近期刊登在《疫苗》杂志网络版上。

早前疫苗只发挥预防疾病作用，但随着免疫学研究的发展，人们发现了疫苗还有治疗作用，一些疫苗也被称为治疗性疫苗。

研究人员针对丙肝病毒中特有的 NS3 蛋白质，利用酸奶中常见的双歧杆菌进行基因重组，开发出了新型口服丙肝疫苗，在动物实验中成功激活了针对丙肝病毒的细胞免疫性。他们让实验鼠每隔一天服用一次这种疫苗，持续 4 周后，实验鼠肠道就开始产生具有免疫作用的淋巴细胞，它能与丙肝病毒中的 NS3 蛋白质发生反应，从而提高对丙肝病毒的免疫力。

慢性丙型肝炎患者中，有 30% 即使接受标准疗法治疗仍不理想。此前研究人员在开发治疗药物时主要以遏制病毒增殖为目标，新研究的思路则是通过提高患者自身的免疫力来提高治愈率。

研究人员表示，将继续完善动物实验和临床研究，希望 7 年后能投入临床使用。（来源：疫苗中国）

辉瑞公司肺癌药物crizotinib的后期试验获积极结果

该公司克唑替尼（Crizotinib）一项后期临床试验达到了主要目标，即与标准铂类药物为基础的化疗方案相比，能明显延长无既往治疗史的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期。辉瑞公司肿瘤药物首席医疗官Mace Rothenberg指出，PROFILE 1014研究结果首次显示克唑替尼作为一线治疗药物在延长患者无进展生存期方面优于标准化疗方案，意义是“重大的”。

辉瑞公司表示，在研究中观察到的不良事件与ALK抑制剂的安全性相一致，并补充称试验的安全性及有效性数据将发布在一个即将到来的医学会议上。Rothenberg评论说，该试验结果与在有既往治疗史患者中进行的PROFILE 1007研究的结果相一致，这些结果共同确定克唑替尼可在一线及二线治疗中作为一种标准治疗药物用于ALK阳性晚期NSCLC患者。

这款药物于2013年获FDA完全批准，用于治疗转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者，之前这款药物在FDA加速批准程序下已获得批准。克唑替尼2014年第四季度产生了8900万美元销售额，辉瑞公司该药物目前已在74个国家获得批准，包括欧盟、澳大利亚、加拿大、中国、日本和韩国。

对于ALK基因重排的患者，crizotinib显示出显著活性，并可延长生存期。在约4%~5%的非小细胞肺癌病例中发现ALK基因重排，据推断美国每年大约有8000~10000名患者，全球估计每年有4万例患者诊断为ALK阳性NSCLC。辉瑞公司的crizotinib是第一个对ALK阳性肿瘤进行靶向治疗的药物，也是6年来美国FDA批准的第一个治疗肺癌的新药。本品为胶囊剂，单独使用，每次口服1粒，每日2次。（来源：丁香园）

葛兰素史克将向EMA重新提交黑色素瘤联用药的上市申请

葛兰素史克宣布在欧洲撤回Mekinist(trametinib)联合已获批BRAF抑制剂Tafinlar(dabrafenib)用于治疗BRAF V600基因突变的晚期黑色素瘤成人患者的上市申请。此项决定基于与欧洲药品管理局(EMA)的讨论，EMA指出葛兰素史克提供的数据不适合得出该联合治疗药物积极收益风险平衡的结论。

这项试验数据源于2012年提交给EMA的一项II期临床研究，这项研究旨在比较联合用药与Tafinlar单独用药对黑色素瘤患者的安全性和有效性。葛兰素史克肿瘤药物研发主管Rafael Amado博士说：“我们仍致力于提供III期开发项目进一步的数据，以支持在欧洲的重新申报。”Mekinist作为一款单独药物的上市申请也正由EMA进行审评，预计未来几个月会获得上市批准推荐。

2014年1月， FDA批准葛兰素史克Mekinist(trametinib)和Tafinlar(dabrafenib)联合用于治疗伴有基因突变的无法切除或转移性黑色素瘤患者。此项批准是FDA基于该产品组合加速审评资格的优先审议结果。这也意味着GSK这两种药物的组合疗法适用于经权威检测所确定的BRAF V600E或V600K基因突变患者。

在美获批的优先审评资格让葛兰素史克增加了在黑色素瘤药物市场的话语权。目前，这一领域由百时美施贵宝的伊匹单抗主导，这款药物有望达到20亿美元的销售峰值，同时，罗氏称威罗菲尼在2013年前9个月已实现约2.86亿美元的销售额。（来源：丁香园）

诺华公司心衰药物Serelaxin的上市或再次受阻

FDA审评人员称，诺华公司Serelaxin因无足够证据支持该药用于拟申请适应证，不应获得批准。FDA的一个顾问委员会将于3月27日召开会议讨论是否推荐批准这款药物。诺华公司正寻求批准这款药物通过降低心衰恶化进程来改善急性心衰症状(AHF)。

诺华公司的申报资料基于RELAX-AHF研究，结果显示，在配合标准治疗一同使用时，治疗第5天Serelaxin可明显降低AHF患者的呼吸困难症状，这款药物在治疗6个月后，与安慰剂相比可使死亡风险降低37%。

审评人员指出，临床试验旨在确定治疗药物对呼吸困难的效果，但不包含其它急性心衰症状，如咳嗽、窒息、疲劳和焦虑。目前的证据不支持广泛地用于与急性心衰有关的症状。试验结果未提供对呼吸困难有说服力的疗效证据，试验数据不支持Serelaxin降低心衰恶化进程的说法。此外，审评人员称诺华公司的心衰恶化定义是模糊的，并要求提供来自两项能阐述症状改善的独立研究的证据。审评人员还补充说，“我们发现药物存在重大安全性问题。”

FDA审评人员建议诺华公司进行进一步的研究，以证实Serelaxin对心衰恶化的收益及降低死亡风险的能力。

诺华公司认为这款药物“证明对AHF患者有临床意义上的明显收益，具有总体有利的收益风险属性。”公司药物监管事务全球主管Rob Kowalski指出，诺华公司一项正在进行的死亡率试验将于2016年结束研究。如果获批，这款药物将以Reasanz为商品名上市销售。

2013年，Serelaxin用于治疗AHF获得FDA突破性治疗药物资格，FDA对该药物的最终决定日为5月17日。分析师预测，如果获批，到2018年这款药物将实现5.23亿美元到7.13亿美元的销售额。该药物在一月份未得到EMA人用医药产品委员会的支持，该机构对这款药物的收益提出质疑。诺华公司承诺提交一份改进的申报资料用于该药物的重新审查，寻求获得欧洲对该药物的条件性批准。（来源：丁香园）

赛诺菲公司抗肿瘤药阿柏西普未获NICE支持

赛诺菲公司结直肠癌新药阿柏西普(Aflibercept)未能赢得NICE的支持，尽管该机构认为它是临床有效的治疗药物。NICE在其最终草案中未推荐Aflibercept用于对奥沙利铂耐药或含奥沙利铂方案治疗后病情出现进展的转移性结直肠癌。

赛诺菲公司在程序的最后阶段通过一项患者获取计划为该药物提供折扣，但未能成功对最终草案提出申诉。该药物的成本对NICE来说仍是症结所在，NICE称Aflibercept不代表NHS资源的有效利用。

试验显示Aflibercept与安慰剂相比，总生存期平均延长1.44个月。使用Aflibercept治疗结直肠癌的成本随剂量调整及治疗时间而不一，但NICE顾问委员会认定最合理的增量成本效益比（ICER）相比通常可接受的2万-3万欧元/QALY（生命质量调整年）要高。专家顾问也考虑了赛诺菲公司的VELOUR临床试验。

就在NICE做出该决定两周之前，苏格兰担负同样职能的机构SMC撤回最初决定，依据相同的证据支持Aflibercept用于相同的适应证。赛诺菲公司负责英国和爱尔兰的总经理Steve Oldfield说：“我们非常失望NICE未能批准Aflibercept，特别是考虑到基于相同的证据苏格兰医药协会接受了Aflibercept。赛诺菲本打算让NICE批准Aflibercept用于英格兰与威尔士的患者，并提供一个患者获取计划作为评价的一部分。”

阿柏西普在2014年2月在欧洲获得上市批准，5月份被纳入癌症药物基金支持范畴。赛诺菲公司称这款药物有“明显的临床需求”，指出有321名患者通过癌症药物基金要求使用这款药物。（来源：丁香园）