Medscape：米卡芬净在儿科真菌感染中的应用

Medscape：米卡芬净在儿科真菌感染中的应用2014-03-30 16:15来源：丁香园作者：潘风雨无阻字体大小：

侵袭性念珠菌血症和念珠菌脑膜脑炎是引起早产儿和病危或免疫缺陷患儿发病和死亡的重要原因。在成人和儿童的监测研究中，每10万个体中就有2至10例念珠菌血症发生，死亡率为5%-10%。

棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净）已经成为治疗此类感染的重要药物。米卡芬净，此类药物中的第二个药物，在2005年就获得了FDA的批准用于治疗成人患者的感染。它的优点是每日一次、耐药程度低和不良反应相对轻微。

获批准后不久，米卡芬净就被用于耐药性真菌感染及无法承受其他药物不良反应患儿的治疗。2013年6月21日，食品和药物管理局批准在4月龄及以上的儿童中使用米卡芬净。虽然在婴儿中的使用未经批准，但最近研究显示，由于婴儿中较高的药物清除率，高于基于体重的剂量是有效的。

米卡芬净的作用机制

棘白球菌素能够抑制1,3-β-D-葡聚糖合成酶，改变真菌壁的完整性。米卡芬净的耐药性与1,3-β-D-葡聚糖合成酶中FKS蛋白成分的突变有关。

药物动力学

静脉注射时，米卡芬净的曲线下浓度-时间面积（AUC）与剂量呈线性关系。在成人中的分布体积约为0.4L/kg。米卡芬净与蛋白的结合力高（>99%），主要是白蛋白，还有α-1-酸-糖蛋白。米卡芬净在芳基硫酸酯酶作用下转化成儿茶酚形式。剂量的30%以药物原型经尿液排出。

成人中的米卡芬净清除率约为0.21-0.36mL/min/kg，半衰期为13-17小时。多个药物动力学研究发现，与大龄儿童及成人相比，年幼儿童的米卡芬净清除率更高，半衰期更短。2-8岁的儿童清除药物的速度约为≥9岁儿童的1.35倍。新生儿的药物清除率更为迅速，意味着米卡芬净与新生儿血清蛋白结合率下降，需要加大米卡芬净在新生儿中的剂量。

临床应用经验

首次儿科应用米卡芬净的研究出现在2005年，为I期非盲剂量增加研究。此研究描述了米卡芬净在77名发热性中性粒细胞减少的儿童中的安全性、耐受性和药物动力学，中性粒细胞减少与白血病、淋巴瘤、骨髓移植、再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合症有关。

患者按其年龄进行分组（儿童2-12岁，青少年13-17岁）。米卡芬净的起始剂量为每日0.5mg/kg，在可耐受的情况下增加至每日1、1.5、2、3和4mg/kg。一旦中性粒细胞减少恢复（绝对中性粒细胞数≥250cells/mm3）或出现严重的不良反应或明显需要其他抗真菌药物时就停止用药。研究中没有出现剂量限制性毒性。有9名患者出现了与米卡芬净相关的不良反应。

最常见的不良反应是腹泻、鼻出血、腹痛和头痛（出现的比例都是16%-20%）。只有1例15岁的患者，接受每日0.5mg/kg的剂量持续治疗2周后，出现侵袭性真菌感染。

治疗期间毫无临床感染迹象，研究结束时（第22天）的培养结果显示无真菌感染。该患者在第33天死亡，尸检发现其有肺曲菌病。另1例患者因持续发热和持续性中性粒细胞减少采用两性霉素治疗而退出试验。

2008年，米卡芬净侵袭性念珠菌病研究组的Queiroz-Telles和同事进行了一项儿科患者的研究，该研究为比较米卡芬净和脂质体两性霉素B在侵袭性念珠菌病治疗效果上的多中心随机双盲试验。共涉及了106名婴儿和儿童。其中大部分（92.9%）患有念珠菌血症。

根据临床及真菌学反应，72.9%的米卡芬净治疗患者和76%的两性霉素治疗患者治疗成功。尽管研究发现两种药物的耐受性都良好，但有16.7%的两性霉素治疗患者因不良反应停药，而米卡芬净治疗的患者中停药的比例只有3.8%。

基于以上研究，米卡芬净已被公认为婴儿和儿童预防和治疗侵袭性念珠菌感染的药物。来自欧洲临床微生物学会和感染性疾病真菌感染研究组的2012的指南推荐使用米卡芬净治疗念珠菌病。

在给现有的研究进行打分时，作者根据推荐力度（A-D，从最高至最低）和证据水平（I-III）对每种药进行排序。米卡芬净在治疗新生儿侵袭性念珠菌病中的推荐水平为B-II，而在儿童预防或治疗侵袭性念珠菌病中的推荐等级为A-I。

2013年，Kobayashi等人进行一项前瞻性多中心试验，探究米卡芬净对处于化疗中或已接受干细胞移植的发热性中性粒细胞减少的儿童的治疗效果。此研究涉及了30例患者。日用剂量和治疗时间的中位数分别为1mg/kg和13.5天。

根据总分反应（中性粒细胞减少中发热症状的消失、感染的成功治疗、研究结束7天后的存活和没有因毒性或无效而发生的停药），米卡芬净在56.7%的患者中有效。治疗后的体温和C反应蛋白显著低于基线水平。2例儿童的血清转氨酶有一过性升高。作者得出结论，米卡芬净是一个可用于此群中经验治疗的安全有效的抗真菌药物。

在http://www.ClinicalTrials.gov上还有另外三个涉及最新患者的儿科米卡芬净试验。杜克大学正在进行米卡芬净在体外膜式氧合作用儿童中的药物动力学研究。此非盲介入性研究提供了药物动力学参数和不良反应的相关信息。首尔国立大学医院也进行一项非盲研究，致力于探究米卡芬净在自体干细胞移植的儿科和青少年中预防侵袭性真菌疾病的效果。

米卡芬净的生产商Astellas正在进行MAGIC-2试验，该试验为随机双盲的国际多中心的3期研究，探究比较米卡芬净和两性霉素B脱氧胆酸盐治疗新生儿念珠菌病的效果。

禁忌症和警告

对米卡芬净或其他棘白球菌素有过敏史的患者禁用。用药后，超敏反应虽罕见，但也能出现严重的超敏反应，包括过敏反应和类过敏反应。米卡芬净使用者中已有独立的急性血管内溶血和溶血性贫血病例报道。

儿童临床试验中，有4%-10%的个体在用药中出现尿量减少，或血清转氨酶升高和高胆红素血。这些患者应该根据相对治疗效果确定是否继续使用。如果持续治疗，治疗全程中应持续合理的监测试验。

不良反应

11个临床试验中包含479名儿科患者（3天龄-16岁）的临床试验已对米卡芬净的安全性进行了评估。随机双盲试验中有4%-7%的儿童因不良反应而停药。

最常见的不良反应包括呕吐（31%）、腹泻（22%）、恶心（19%）或腹痛和腹胀（9%-16%），发热（22%），皮疹，荨麻疹或瘙痒（5%-12%），血小板减少、中性粒细胞减少、贫血（13%-15%），心动过速（10%），鼻出血（9%），焦虑（7%），尿量减少或血尿症（4%）。5%的个体发生输液反应。其他研究结果也有类似报道。

初步安全数据显示，米卡芬净在早产儿中的剂量可达到15mg/kg，而不良反应的发生率并不高于先前报道中年龄较高的儿童和成人中的比例。2011年的一项研究中，13名例剂量7mg/kg/d或10mg/kg/d患者中，3例出现了药物相关不良反应，包括包含碱性磷酸酶的升高、低钾血症、发热及输液部位静脉炎。至今还未发现肾毒性或血液系统改变。

药物相互作用

成人共用米卡芬净和雷帕霉素的研究显示，雷帕霉素的AUC增加了21%，而雷帕霉素的最大血清浓度不变。硝苯地平和米卡芬净共用会导致硝苯地平的AUC增加18%，最大血清浓度增加42%。

共用米卡芬净和伊曲康唑，伊曲康唑的AUC增加22%，最大血清浓度增加11%。因此，与米卡芬净共用的雷帕霉素、硝苯地平或伊曲康唑的使用者应当密切监测其不良反应，必要条件下应减少剂量。

有效性及推荐剂量

推荐剂量因适应症而异。治疗成人念珠菌血症、急性散播性念珠菌病或念珠菌腹膜炎和脓肿，米卡芬净剂量为100mg/d。食管念珠菌病的患者应给予150mg/d的剂量。成人典型的治疗时间为10天-30天。预防造血干细胞移植后的念珠菌感染者，推荐剂量为50mg/d。临床研究中采用了高达6周的预防方案。

四月龄或以上的念珠菌血症、急性散播性念珠菌病或念珠菌腹膜炎和脓肿的儿科患者接受的米卡芬净日用剂量为2mg/kg。治疗食管念珠菌病，≤30kg的儿童应给予的日用剂量为3mg/kg，而＞30kg的儿童应给予的日用剂量为2.5mg/kg。

造血干细胞移植治疗后的儿童采用的预防方案为每日1mg/kg。所有适应症的最大儿科剂量就是推荐的成人剂量。新生儿的推荐剂量要参考最新的可用的药物动力学和安全性研究。在米卡芬净治疗念珠菌脑膜脑炎时，为了使中枢神经系统中的药物浓度足量，应当根据患者体重，每日给予7-10mg/kg。

米卡芬净不需要负荷剂量。有肾或肝损伤的患者不需要减少剂量。现有50mg和100mg一次性无防腐剂的小瓶装米卡芬净。事先应该用5%的葡萄糖溶液或0.9%的生理盐水将药物稀释至0.5-4mg/mL，在1小时后静点。为使输液反应最小，浓度大于1.5mg/mL的米卡芬净给予应选择中央静脉注射途径。

总结

米卡芬净能够有效治疗儿童及成人念珠菌感染。在有肝损伤和或肾损伤的患者中，米卡芬净可替代两性霉素、唑类抗真菌剂和卡泊芬净，且有局限的药物相互作用的优点。虽然最近获得批准用于儿科，但米卡芬净在新生儿中的使用还未得到许可。最近的研究显示，它可能适用于新生儿群体，但年龄相关的药物动力学差异可能需要一个更高的剂量范围。

信源地址：http://www.medscape.com/viewarticle/821668