转自：网络论坛
自“生产工艺与注册工艺一致性”在新版GMP中被多次强调后，许多制药企业（尤其是中成药生产企业）即陷入“法规要求必须一致”与“客观上就是无法一致”这一近乎绝望的无奈中难以自拔，基层制药人在持续作假与诚信执业的交集中，经受着“身心”上的折磨和摧残，因为许多药品按照注册工艺确实生产不出合格产品。 至新版 GMP公布以来，笔者一直在思索这个问题，现将个人思考分享出来，以便同行朋友一起探讨。
“生产工艺与注册工艺不一致”问题的出现，有它特定的历史背景，各阶段有各阶段的“共性”特征。只有分门别类地采取针对性措施，才能有效地加以解决，最终实现二者的统一，达到所有企业都按照经过临床验证的，适用于商业化生产的“可行”工艺组织生产的目标。
就本人分析归纳,目前存在的“生产工艺与注册工艺不一致”问题主要分以下三种类型：
第一类“生产工艺与注册工艺不一致”问题产生于国家尚无明确法规用以监管药物研发与注册的阶段。
这个阶段的时间截止点为首版《药品注册管理办法》于2002年12月1日实施之前。 在这个时期不但药物研发工作极其“粗放”，审评工作也非常不严谨。国家没有类似如《专利法》这样的法规来保护“知识产权”，药品管理部门部分人员对也企业上报的药品研发技术资料缺乏“保密”意识，经常发生原始研发单位申报的新药未见结果，而申报技术资料竟提前“泄密”，让在药品管理部门有内部“关系”的企业抢先批准生产的恶劣事件。
这就逼迫药物研发企业想法设法采取“针对性措施”来保护自己的科研成果。其中最常用的方法就是：在上报资料时，隐去部分关键技术内容不写；或把自己探索出来的真实工艺，有意识改写成处方不真实、参数不真实、工艺步骤不真实的资料。再经“走过场”式的技术审评，成为正式公布出来的工艺。最后，还会堂而皇之地上了部颁标准，甚至是《中国药典》。这样的事例可以说举不胜举：如《中国药典》有一品种，制法上写的苯甲酸钠的用量为2%，而实际生产时用0.1%即可。再如有个颗粒剂制法中写为“1.40的相对密度喷雾制粒”，这么稠的物料能喷出去吗？估计神仙也办不到吧？ 第二类“生产工艺与注册工艺不一致”问题产生于国家药监局首版《药品注册管理办法》实施阶段。
这个阶段的时间起止点为从首部《药品注册管理办法》于2002年12月1日实施之日起，到现行版《药品注册管理办法》于2007年10月1日实施之日止。
应该说，首部《药品注册管理办法》的出台，极大地规范了药品审批工作，企业也很少再因为担心工艺技术“泄密”而在核心技术资料上人为作假。
但该部《药品注册管理办法》也明显存在着药品注册与监督管理脱节，实施过程中出现了技术审评形同虚设，甚至国家药监局个别领导大笔一挥，不必审评即可拿到药品生产批件的现象。
因为存在药品审评不注重原始资料的审查和药品注册生产现场的检查等问题，致使监督措施“欠到位”。
由于政策上存在漏洞，加上商品经济“实效第一”的大环境，导致许多像 “雨后春笋”般出现的一大批专门从事药物研发单位“利益熏心”，挖空心思地去钻法规政策的空子，弄虚作假的现象“频现”。
最集中的问题就是：研发单位将试验室的小试工艺，当作大生产的注册工艺上报，将商业化生产工艺的探索工作甩给了生产企业，留到了通过新药审评，将药品生产批件转让给生产企业之后，由药品生产企业来完成探索大生产工艺、摸索工艺参数的工作。这也直接导致了该阶段注册工艺与生产工艺不一致问题的延续。
总之，由于历史原因，以上两种情况直接导致了注册工艺本身存在缺陷。
第三类“生产工艺与注册工艺不一致”问题出现在现行版《药品注册管理办法》实施后。
现行的《药品注册管理办法》在总结上版注册管理办法实施中发现的问题和不足的基础上，为确保“生产工艺与注册工艺一致性”，对药品注册管理增加了生产现场检查的新要求，欲通过对产品按摸拟上市场的生产条件进行动态的生产过程检查和抽样来确认所申报的工艺是否真实可行。为了提高执行时的可操作性，国家药监局还于2008年5月23日发布了《药物注册现场核查管理规定》，明确了药品注册生产现场检查要点及判定原则。
在行业监管部门如此重视此问题的情况下，个别企业仍无法抵御通过“投机取巧”来大幅度降低研发成本的 “诱惑”，不惜“以身试法”，利用注册现场检查人员少（一般只有3～4人），在有限的检查时间里无力兼顾到全部生产环节的客观事实，想方设法瞒天过海、顶风作案。致使“生产工艺与注册工艺不一致”的问题客观上无法彻底杜绝。
俗话说“事出有因”，解决“生产工艺与注册工艺不一致”的问题绝不能搞“一刀切”。只有针对问题产生的根源“对症下药”，分门别类地采取针对性措施，才能从根本上解决问题。对此，我作了以下思考：
首先，谈一下第三种情况的解决办法。
“天作孽犹可违,人作孽不可活”。对于第三类“明知故犯”的企业，必须严格按照《药品注册管理办法》的要求上报补充申请，一旦在药监部门在日常监管中发现其存在“生产工艺与注册工艺不一致”的问题，立即吊销其《药品生产批件》，绝不能手软。
对于长期大面积存在着的前两种情况，从根本上讲是注册工艺本身存在问题，而且问题的产生有深层次的历史背景，不是事出“有因”就是事出“无奈”。并非企业有意违规违纪，况且药品生产企业也是受害者。
如果“注册工艺存在问题”则并不是主管部门及相关法规文件一句“生产工艺与注册工艺必须保持一致”就能够“了事”的。若是各级药监部门真得这样强制执法，很可能会引来我国制药行业难以收场的“混乱”，甚至可能引发一系列的“药害事件”，这绝不是我这一介草根在“杞人忧天”。
如果强制性要求企业将实际生产工艺“回归”为注册工艺（即药典、部颁标准或国家标准上的工艺），首先是许多好的药品将无法进行生产，而最严重的是极有可能给患者用药带来安全隐患，甚至是显性的 “药害”。
药品最重要的特性是“安全性和有效性”。且不说第一种情况。即使就第二种情况来讲，从首部《药品注册管理办法》实施至现行版《药品注册管理办法》启用已将近6年。
在这期间，存在“生产工艺与注册工艺不一致”问题的药品生产企业都是按照自己“秘而不宣”或经过“改良”的工艺在进行着生产，在为患者持续不断地提供着治疗药品。用“可行”生产工艺制造出的药品，其安全性和有效性已被大量的临床用药“试验”所证实。且不说写在纸面上的注册工艺不可行。即使可行，若是按GMP等法规要求，将其强行改为按注册工艺生产，后果会是什么？真正符合了注册工艺的药品生产可是未经过临床验证的！
对于药品来说，尽管有众多的利益相关者（包括患者、医务工作者、制药企业和政府），但通过药品质量风险管理来保护病人都应当被认为是首要原则，这是全球制药行业内的“共识”。
政府药品监管部门切不能因为顾及“面子”去强制执法，制药更不能为了“合规”而不讲科学。如果政府和企业双方都不为病人着想，那患者必然成为无辜的受害者。
对于解决“注册工艺存在的问题”，我认为药品监管部门有义务和责任主动牵头办理，采取“以企业为主体，国家总局来主导，各级药监部门来监督”的方式办理。
（一）首先由国家总局以对制药行业经济“贡献值”大小（如产值亿元、千万元、百万元等），依次、分批责令制药企业主动向本省或本地药监部门上报常年生产的“生产工艺与注册工艺不一致”的药品，再由省药监部门汇总上报到国家总局。
（二）国家局再对其进行分类：
（1）“独家产品”可以直接认可现行生产工艺，修改注册工艺，使二者取得一致。今后的药品监管即以此为基准。
（2）“不同企业生产同品种”可以由国家局招集原研发厂家与市场占有率位居前列的企业共同研究探讨以取得生产工艺上的统一（若原研发厂家不愿提供工艺，可考虑允许在满足现行检验标准的前提下，多种工艺并存）；后续工作照“独家产品”模式办理，其他有该品种的企业遵照执行。
（3）对于那些经济“贡献值”较低但属于独家生产的品种，或极少有厂家生产属于治疗罕见病的品种，再考虑择情处理。
（三）建议国家总局对药品生产工艺规程实施备案管理。同时统一工艺规程书写格式，明确生产工艺规程的主要列项中除执行《药品注册管理办法》的要求外，哪些列项变更是需要时备案的，哪些是企业可以内部走变更程序的。这样既有利于生产监管，彻底改变企业随意改变生产工艺的现状；也利于后期仿制品种的注册管理，便于审评部门在仿制药审批时横向比较，以发现技术资料中存在的问题。
（四）对企业上报的工艺规程制定严格的保密措施，从制度上确保企业上报的药品生产工艺规程不被泄密，消除企业的后顾之忧。
（五）为确保企业严肃慎重对待此项工作，不会出现类似于药监部门前期组织进行的注射剂工艺核查及基本药物工艺核查效果不明显的情况，每家企业均要签署“保证协议”，对后续万一出现的任何不良后果承担法律和经济责任
总之，问题不是一天形成的，解决也要一步一步的来。
目前，许多产品的“生产工艺与注册工艺不一致”，已成为不折不扣执行GMP的“拦路虎”，是制药企业“诚实守信”组织生产的最大障碍，也是弄虚作假的“滋生地”。它被企业“捂”在怀里，不敢“示众”，若想继续生产这样的药品就不得不花时间和精力持续造假。难受的是企业，受伤害的是整个制药行业。
从根本上解决“生产工艺与注册工艺不一致”这一“顽疾”，其现实意义和历史意义都是相当深远的。如果药监部门不愿正视现实，不能在“监管”的同时充分发挥“帮助和促进”企业解决问题的职能，不愿与制药企业联手“破冰”，那仅靠制药企业自身根本无法走出这片“沼泽”，我国制药行业的正规化和良性化发展就无从谈起。
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近期，在网络制药论坛目睹了一系列针对制药行业中所存在“问题”的揭密、吐槽及谴责，让我的耳边时时回荡起鲁讯先生“救救孩子”的呼吁，眼前不断浮现出吴军老师为破解业内“谎言”而孤单鏖战的身影…… 深度思考和坦陈自身 “痼疾”产生的缘由确实是件痛苦的事情，而将解决问题的个人思考公开出来更需要面对被讥讽和挖苦的勇气。
但属于我们自己的事，还得我们一起来面对，“集”大家的智慧去解决和处理……
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