【不断更新】关联审评百问百答

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来源：中国医药报

5 l* r5 S0 u5 u- u! b- C- Q$ y- X- n关联审评百问百答（一）
　

辅料是美国生产的，没有在国内注册过，具体该如何操作？提交什么材料？多久可以获得批文？

, R( H6 |2 s* x* o+ ^# {3 m. ~答：按照《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》（以下简称“公告”）（2016年第134号）中第二条规定，在药品注册申请时对药包材、药用辅料实行关联审评审批。也就是说，国家总局不再单独受理药用辅料的申报，只有使用该药用辅料的药品进行注册申报时，按照“公告”中规定的实施关联审评的药用辅料范围进行审评审批，对于境内上市或未上市制剂使用的药用辅料，未获得批准证明文件或核准编号的，应按照“公告”第三条规定，对于符合申报要求的药用辅料，应按总局发布的“药包材及药用辅料申报资料要求”进行资料填报，并按“公告”中药包材、药用辅料与药品关联审评审批程序（试行）进行申报。药品生产申请获得批准后，关联申报的药用辅料不再核发批文，而是由总局药审中心给予核准编号。

/ f: L4 M) K# E" W7 c　　在关联审评审批实施的过渡期内，新的药物制剂在申请时，采用的是已获得注册证的药包材和药用辅料，若按照DMF资料要求准备所有材料，是否可以优先审评？

　　答：在目前实施的药包材药用辅料与药品关联审评审批管理制度中，尚未规定对药用辅料进行DMF资料备案相关管理要求，因此目前国家药品监管机构不单独接受药用辅料DMF申报资料。“公告”已由国家总局于2016年8月10日正式发布实施。“公告”实施后，目前已经上市的药品使用的药用辅料，如果已获得批准文号，在其他同类制剂中使用时，如果在“公告”中规定的实施联审评的药用辅料范围内，特别是高风险制剂用辅料以及国家总局根据需要特别要求监管的药用辅料，仍需进行关联审评；如果不在“公告”中规定的实施关联审评的药用辅料范围，则无需进行关联审评。（本期回答问题专家为国家药典委员会业务综合处副处长洪小栩）
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关联审评百问百答（十）

已注册药品更换药包材（供应商）、增加备选药包材（供应商）如何申报？如何审评？
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　　答：目前《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》中对上述问题暂未有具体规定，后续会由国家总局另行制定药包材、药用辅料变更的相关指南要求。根据监管部门与行业在前期沟通中形成的共识，变更供应商一般应以备案的形式告知监管部门。
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4 _6 X  A7 _7 U9 z& t　　在药包材变更方面，是只要变更就要通知药企，还是变更影响包材质量时通知？是包材企业提交变更申请，还是药企提交？

　　答：按照《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》，药包材、药用辅料发生改变处方、工艺、质量标准等影响产品质量的变更时，其生产企业应主动开展相应的评估，及时通知药品生产企业，并按要求向食品药品监督管理部门报送相关资料。药品注册申请人应及时掌握药包材、药用辅料的变更情况，并对变更带来的影响进行研究和评估，按照《药品注册管理办法》等有关规定向食品药品监督管理部门提交相应的补充申请。后续会由国家局另行制定药包材、药用辅料变更的相关指南要求。
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　　在关联审评审批制度下，变更会根据风险评估的大小来进行。一方面制剂企业对原辅材料的风险评估及控制能力需加强，另一方面药包材和药用辅料供应商应主动告知并配合。此外，变更指南的制定也应借鉴欧美监管经验和行业实践，由制剂企业根据变更程度的大小分别采用补充申请、备案及年度报告的形式，并为药包材及辅料企业建立资料维护更新的渠道。（本期答题专家为沈阳药科大学亦弘商学院副院长兼教务主任韩鹏）



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# R* B* i2 W; W/ p: i7 X关联审评百问百答（十一）
) u) d  s# J" i% O+ M4 r: A' i药包材生产企业在发生变更时，有意隐瞒变更，药品出现质量问题后才能发现，如何解决这个问题？
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5 ]* X6 T1 |& x* v' E! R5 J　　答：这也是目前将药包材审评审批与药品审评审批分割开来存在的问题。药包材生产企业获得批准文号后，后续监管出现盲区，有些药包材企业变更工艺既不通知使用药包材的制剂企业，也不申报补充申请，在一定程度上出现药包材生产企业和制剂生产企业背对背的情况，药品的安全性和有效性存在很大隐患。国家食品药品监管总局实施药包材、药用辅料与药品关联审评审批制度，从根本上解决以往管理制度责任主体不清的问题。关联审评审批制度实施后，明确了制剂企业是药品质量的责任主体，对制剂所使用的药用辅料和药包材负责，包括药包材和药用辅料的安全性，加强对供应商的日常审计，确保药包材、药用辅料工艺的稳定性、过程控制的可靠性以及产品质量的稳定性和批间一致性。同时，制剂企业应严格筛选药包材或药用辅料供应商，签订质量协议，定期进行供应商审计和日常监管。同时，应在协议中明确供应商一旦工艺变更应及时或提前通报制剂企业并进行沟通，从法律层面解决供应商变更工艺告知制剂企业的责任和义务，以保证制剂企业根据风险评估，确认药包材或药用辅料供应商工艺变更后对质量的影响。
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7 h6 `7 ~$ C6 m1 F6 |1 W　　(本期答题专家为国家药典委综合处副处长洪小栩。专家观点仅供参考。)
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关联审评百问百答（十二）
6 |8 G$ n( q+ t0 |/ e+ d药包材所有变更是否第一时间通知药企？

, l+ W1 j5 i- ~+ R4 M　　答：药包材的任何变更，药包材生产企业都应该告知制剂生产企业，对于可能应对药包材质量产生影响的变更，药包材生产企业应主动开展相关研究工作，提供给制剂企业更多有价值的、便于制剂企业进行相应评估的数据和资料。同时，制剂企业应对监管包材供应商变更的程度进行全面评估，以评价对制剂产生影响的程度。当药包材工艺或质量变更影响到制剂质量，但在制剂可接受范围内时，制剂企业应责成药包材企业提供工艺变更的数据，按照国家食品药品监管总局药审中心关于药包材、药用辅料变更技术申报技术要求，进行药包材相应变更的补充申请；或者委托药包材供应商协助其进行药包材相应变更的申请。在制剂企业完成药包材变更工艺对其制剂影响的评估前，制剂企业应要求药包材企业暂缓工艺变更。当然，并非所有的变更都需要按照补充申请进行变更，目前，国家总局有关部门也在组织制定药包材和药用辅料变更技术要求，对于有些不影响药包材或药用辅料质量以及不对制剂和辅料安全性、有效性产生影响的变更，如药包材名称规范、企业注册地的变更等，可采取备案的方式而无须通过补充申请进行变更。
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　　(本期答题专家为国家药典委综合处副处长洪小栩。专家观点仅供参考。)

# k$ e! O/ X8 x  j+ l关联审评百问百答（十三）

由于药包材生产企业和制剂生产企业考虑的风险因素不一致，如何评价药包材处方、工艺、标准等变更风险？

7 ?* O6 {5 _2 `; j        答：国家食品药品监管总局在《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》（2016年第134号）中提出：药包材、药用辅料生产企业应对产品质量负责；应在满足相应生产质量管理要求的条件下组织生产；应配合药品生产企业开展供应商审计。药品生产企业按附件2《药包材药用辅料与药品关联审评审批程序（试行）》执行。

        药包材、辅料变更前后要进行直接接触药品的包装材料所包装药品的质量对比研究，全面覆盖有关物质、颜色、含量等关键项目，并提供稳定性，安全性和相容性等研究资料。总局在《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（2016年第155号）中提出：药品生产企业应及时掌握药包材、药用辅料变更情况，并按相关技术指导原则进行研究和评估，对影响药品质量的药包材、药用辅料变更应依据《药品注册管理办法》的相关规定进行补充申请，对不影响药品质量的药包材、药用辅料变更应依据《药品注册管理办法》附件4补充申请第36项，向省级食品药品监管部门备案，如低硼硅玻璃安瓿变更为中硼硅玻璃安瓿，如果中硼硅玻璃安瓿的药包材注册证依然在有效期，则不需进行关联审评，仅需按照《药品注册管理办法》进行直接接触药品的包装材料的变更备案。

5 C% X) m6 X; V0 z- c        药包材、辅料风险评估和判断依据药审中心已发布的《已上市化学药品变更研究的指导意见》。该指导原则中对药品的包装材料和容器变更有详细的分类、风险评估和判定。（本期答题专家为天津市药品检验所包材中心刘言  专家观点仅供参考）
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. Y. _( Y5 z3 L" r* N4 _: |关联审评百问百答（十四）
9 F) o! I" Z  N 如按包装系统申请关联评审，但包装组件为不同厂家生产，拿到核准编号的各组件包材可否单独使用？
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    答：国家总局在《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（2016年第155号）中提出：鼓励按照包装系统进行申请，如果因为一些技术原因不能按照完整的包装系统进行申请，也可以按照包装组件进行申请。在关联审评时，企业应尽量按照一个包装系统进行申请，特别是对于高风险制剂用药包材，每一个包装系统虽然可能由不同厂家生产不同组件，但各个组件组成在一起才构成整个包装系统，如果改变其中某一个组件，则变成了另外一种包装系统。原来的药包材注册证的审批也是遵循一个包装系统一套材料的原则，如有更换组件，都要求重新提供相应的安全性和相容性等资料。因此，即便拿到核准编号的各组件，依然还是在一个包装系统中才体现对相关药品的保护作用，如果在其他包装系统中单独使用单一组件的核准编号，是不适宜的。

0 S6 d# {+ g+ I    胶塞提取试验要检测哪些项目？
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    答:目前，国家总局药品审评中心尚未出台关于胶塞与药品的相容性指导原则，根据已公布的相关信息和部分指导原则，对胶塞的提取也应该按照胶塞的处方进行。例如胶塞的硫化方式，抗氧剂、活性剂、着色剂，以及其他一些软化剂、小分子物质等。胶塞的抗氧剂：常用BHT等。胶塞的活性剂：常用为硬脂酸、氧化锌等。胶塞的着色剂：常用为二氧化钛等。对于覆膜胶塞，还需对覆膜的材质进行相应的提取试验。总之，胶塞的处方相对复杂，要进行多方面的提取试验。  (本期答题专家为天津市药品检验所刘言  专家观点仅供参考)

关联审评百问百答（九）
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; E( K$ g# f" k有一个药品2017年6月注册证到期,它使用的药包材还在有效期内。如果药包材再注册是否需要先备案，重新提交资料？提交的资料是否可以沿用药包材原注册证的资料？

　　答：按照总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告第五条规定，已批准的药包材、药用辅料，其批准证明文件在效期内继续有效。有效期届满后，可继续在原药品中使用。如用于其他药品的药物临床试验或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。

, N" y. u; \; D4 g+ `　　批准证明文件在2017年12月31日（含当日）前到期的药包材、药用辅料，有效期延续至2017年12月31日。自2018年1月1日起，用于其他药品的药物临床试验或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。

& X9 d; G1 D) x, A, ?2 O　　在已上市药品中历史沿用的其他符合药用要求的药用辅料，可继续在原药品中沿用。但用于其他药品的药物临床试验申请或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。

　　上述药品注册证到期换证，药包材在有效期内可以继续使用。药包材再注册时需要根据关联审评相关规定报送材料。

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. ^, a- b9 L; ^8 w3 A　　生产企业提交药品注册申请，所使用的药包材辅料如果在有效期内是否还要提交资料？

* l. H' H8 x% G' J8 M5 V, X　　按照药包材辅料与药品关联审评审批有关事项公告，药品提交注册申请所使用的药包材辅料在2017年12月31日（含当日）有效期内可以直接使用。

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　　(本期答题专家为中国药科大学教授涂家生)
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关联审评百问百答（八）
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药包材辅料注册证在2018年1月1日后仍在有效期内的，是否可代替核准准号或受理号？

　　答：根据《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》第五条，已批准的药包材、药用辅料，其批准证明文件在效期内继续有效。有效期届满后，可继续在原药品中使用。如用于其他药品的药物临床试验或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。　
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" c8 i! ?% y& ?7 e+ v5 ?& H　　批准证明文件在2017年12月31日（含当日）前到期的药包材、药用辅料，有效期延续至2017年12月31日。自2018年1月1日起，用于其他药品的药物临床试验或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。
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　　在已上市药品中历史沿用的其他符合药用要求的药用辅料，可继续在原药品中沿用。但用于其他药品的药物临床试验申请或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。

　　上述问题中的药包材辅料注册证在2018年1月1日后仍在有效期内，在原产品中仍有效使用；用于新产品的按照公告要求报送相关资料。　　

　　药包材辅料有没有风险等级划分，不同风险等级如何办理变更？
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　　答：根据《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》第四条，药包材、药用辅料发生改变处方、工艺、质量标准等影响产品质量的变更时，其生产企业应主动开展相应的评估，及时通知药品生产企业，并按要求向食品药品监督管理部门报送相关资料。药包材、药用辅料变更的相关要求由国家食品药品监督管理总局另行制定。

　　药包材辅料的风险等级划分以途径为主，药包材辅料企业发生认何变更都应该与生产企业及时沟通，药品生产企业要根据影响产品质量风险程度进行自我评估，对高风险变更申请变更。

" T! W6 K6 e4 W; R　　(本期答题专家为中国药科大学教授涂家生)

关联审评百问百答（七）

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新客户购买老制剂，药包材没有注册证如何办理？药品生产企业关联审评时，是自己申报材料还是用药包材企业在别的药企申报的同品种数据即可？

7 |& M& o/ V" l9 _) y9 p* g% ~; i: H& Z　　国家食品药品监督管理总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告第五条明确规定，已批准的药包材、药用辅料，其批准证明文件在效期内继续有效。有效期届满后，可继续在原药品中使用。如用于其他药品的药物临床试验或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。包括关联研究资料及须补充的药包材资料。
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　　新客户购买制剂，制剂采用的药包材没有注册证，应按照相关规定重新开展关联审评。在关联审评中可以采用已经备案的包材申报的数据（应有药包材企业的授权信和符合相关法规），经审评如果需要补充材料要进行补充。　
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　　药包材开展相容性试验时需要先与制剂企业沟通确定品种后再开展试验吗？

　　药包材企业应协助制剂企业开展相容性试验。按照总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告第三条规定，自公告发布之日起，药包材、药用辅料应按程序与药品注册申请关联申报和审评审批，《药包材及药用辅料申报资料要求》另行公布。各级食品药品监督管理部门不再单独受理药包材、药用辅料注册申请，不再单独核发相关注册批准证明文件。
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" K) |7 t4 H0 c2 \6 V# m　　实施关联审评后，制剂企业是质量责任主体，在整个研发阶段应研究药包材的适用性与药物的相容性。
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　　（本期答题专家为中国药科大学教授涂家生）

关联审评百问百答（六）
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已受理临床和已有临床批件的生物制品制剂，使用了无注册证辅料，报产时需要关联审评吗？   

　　根据总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告第三条，自本公告发布之日起，药包材、药用辅料应按程序与药品注册申请关联申报和审评审批，《药包材及药用辅料申报资料要求》另行公布。各级食品药品监督管理部门不再单独受理药包材、药用辅料注册申请，不再单独核发相关注册批准证明文件。生物制品企业在新产品中使用无注册证辅料，必须按照规定进行关联审评，提交审评资料。
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0 e/ r: p: H' ]+ L　　2018年1月1日后药品再注册，仍然使用的原药包材、辅料不涉及要求变更，需要关联审评吗？

# m! C! O' p  `) A　　根据总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告第五条，已批准的药包材、药用辅料，其批准证明文件在效期内继续有效。有效期届满后，可继续在原药品中使用。如用于其他药品的药物临床试验或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。
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! p0 R6 _' d0 L0 C* d7 @2 {　　批准证明文件在2017年12月31日（含当日）前到期的药包材、药用辅料，有效期延续至2017年12月31日。自2018年1月1日起，用于其他药品的药物临床试验或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。

　　在已上市药品中历史沿用的其他符合药用要求的药用辅料，可继续在原药品中沿用。但用于其他药品的药物临床试验申请或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。

+ F/ F9 |+ k- w7 w6 c. `) _. e　　仍然使用原药包材、辅料不涉及要求变更时，应补充备案资料，获取新备案号。（本期答题专家为中国药科大学教授涂家生）

关联审评百问百答（五）
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药包材发生改变处方、工艺、质量标准、原材料来源等影响产品质量的变更时,使用该药包材的药企如何申报？如何审评？

　　按照公告，各级食品药品监督管理部门不再单独受理药包材、药用辅料注册申请，不再单独核发相关注册批准证明文件。目前药用辅料和药包材的变更渠道尚不清晰，后续还会专门制定药用辅料和药包材的变更指导原则。如影响到原使用的制剂产品，可根据注册管理办法由制剂企业按照补充申请申报。

　　药包材企业生产新产品，是否必须通过药企注册新药时的关联申报才能进行备案并获得备案号？

9 z& l4 D7 l! y　　按照公告，新辅料或新包材，均需按照“用到再报”的原则，与制剂产品进行关联申报，即凭制剂产品的受理号提交申报资料。因此需及早参与制剂产品的早期开发。

1 i2 G( e$ q( J/ q' Y　　原进口包材在进口注册证到期后，原用户用何文件支持其继续使用？包材生产企业是否对其进行资料备案申报即可？

　　按照公告，已获证的辅料不再进行再注册，有效期延至2017年12月31日，并且在原有制剂产品中使用时不受任何影响；2018年1月1日后，如使用在其他制剂产品中时，需按照新的申报资料要求与制剂产品关联申报。

　　（本期答题专家为沈阳药科大学亦弘商学院副院长兼教务主任韩鹏）

关联审评百问百答（四）
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- k* u9 l4 j) N- l; v5 J8 ^6 m药包材企业的生产管理用什么标准去规范和监管，会有具体指南吗？

( U7 U. C/ x# L) g- y5 D　　药包材生产企业日常对生产的规范管理是保障药包材产品质量、稳定性和可靠性的根本保障。药包材、药用辅料与药品关联审评审批制度的实施将进一步强化药品生产企业的主体责任。药品生产企业应加强对药包材供应商的审计，通过生产全过程控制保证产品质量，降低潜在风险。目前，我国药品管理部门尚未发布强制性药包材生产管理规范（GMP）的技术要求。当前，对药包材选择和质量上存在“重检验、轻管理；重结果、轻过程”的情况，在一定程度上忽视了药包材生产过程对产品质量的影响。由于药品使用的药包材类别较多、原料不同、生产方式差异较大、完全统一模式的药包材生产管理规范难以适应不同种类药包材生产的需要，因此，应针对不同类别的药包材制定相应的生产管理规范，比如制定针对玻璃、橡胶类的GMP要求。本着稳步推进、逐步规范的原则，目前，国家药典委员会已经着手考虑指导相关行业协会，制定针对不同类别药包材的GMP要求。最初，会以GMP行业技术指南的方式发布，作为药包材生产企业生产、制剂企业日常审计参照技术要求。经过一段时间的实施和补充完善，技术要求成熟后，有关药包材GMP技术要求可通过官方发布或认可的方式发布，作为强制性实施技术要求。
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　　如果药品企业在注册申请时药包材和药用辅料注册证过期，药包材和药用辅料企业是否要提交关联审评资料？
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- }  v  O* t4 j5 `' g　　按“总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告”（以下简称“公告”）第五条规定：“已批准的药包材、药用辅料，其批准证明文件在效期内继续有效。有效期届满后，可继续在原药品中使用。如用于其他药品的药物临床试验或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料”。也就是说，药包材批准证明性文件有效期届满后，在2017年12月31日前无需进行再注册或提交关联申报资料，仍可在原制剂中使用。至2018年1月1日后，如用于其他药品的注册申报，需要提交相关资料。

　　（本期回答问题专家为国家药典委员会业务综合处副处长洪小栩）

关联审评百问百答（三）

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药包材与药品关联审评如何在时间上保持一致？

　　按照《公告》及《关联审评程序》规定：药包材在与药物临床试验或生产申请关联申报时，药包材生产企业应根据所关联的药品注册申请的申请人、药品名称和受理号等信息填写《药包材申报表》，并向所在地省级食品药品监督管理部门如实提交申报资料。而药品注册申请人在提交药品注册申请时，在药品注册申请表中“药包材来源”项目中应注明全部关联的药包材的相关信息。从程序和时间上来说，必须是药品注册申请人先提交申请，获取受理号后药包材生产企业凭此受理号提交资料。因是分别提交资料，并可能在不同省局提交，带来的潜在影响是药品注册申请人会更加担心原辅材料供应商提交资料的时间和质量是否会影响药品注册申请，因此会更加倾向于选择信用更好、服务质量更好和产品质量更好的药包材生产企业，并可能会在双方协议中涉及提交资料时限和质量的要求。从技术要求来说，后续会公布具体的《申报资料要求》，药品注册申请人会根据风险级别的要求选择药包材并提出相关要求，同时要求药包材企业按规定提交相关信息和资料。
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9 s4 o$ k5 n, ?+ S$ v　　此外，涉及的资料（包括药物、药包材、原辅料等）在药审中心汇总后才会启动审评，且目前药审中心内部的具体审评程序还未公开，所以在申报资料的具体流转、信息传递等方面，还不清晰。
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% W( [7 {$ B; \1 w6 [　　药包材生产企业在药包材情况发生变更时，有意隐瞒变更，到药品出现质量问题后才能被发现，有好办法解决这个问题吗？
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; x7 F1 X5 H0 P# ?# ~% q　　《公告》中明确规定了药包材生产企业及药品注册申请人的责任和义务，即药包材、药用辅料发生改变处方、工艺、质量标准等影响产品质量的变更时，其生产企业应主动开展相应的评估，及时通知药品生产企业，并按要求向食品药品监督管理部门报送相关资料。药品注册申请人应确保所使用药包材符合药用要求，并及时掌握药包材的变更情况，并对变更带来的影响进行研究和评估，按照《药品注册管理办法》等有关规定向食品药品监督管理部门提交相应的补充申请。为了避免因供应商问题对药品质量产生影响，一方面药品生产企业会更加倾向于选择信用更好、服务质量更好和产品质量更好的药包材生产企业；一方面会在双方信息沟通方面建立机制，确保及时获取变更信息；另外，会在双方协议中提出对药包材变更方面的要求。（本期答题专家为沈阳药科大学亦弘商学院副院长兼教务主任韩鹏）
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