【技术交流】FDA对某企业检查过后发出的警告信（下）

5. 你们缺乏科学可靠和适当的检测程序以保障原料药符合制定的质量和纯度标准。

例如，你们在对（b）（4）红外测试期间未能利用一个合适的对照品。相反，你们采用中国药典上的（b）（4）光谱数据来与样品光谱进行对照。（b）（4）USP专论规定你们须将测试样品的光谱与你们的对照品进行对照。你们在2009年10月12日的回复中声明你们已经加强了实验室的管理并且规定每一批的对照品光谱都与常规实验中对照品的光谱对照。但是，你们并未提供如何加强实验室管理的细节，也没有提供要求样品光谱与参比标准对照的更新的规程。也没有提供表明你们的员工接受新的检测规程培训的文档。

在你们(b)(4)USP的HPLC测定方法验证SHY1110-004-00-2中，你们没有对测试方法的精密度和重现性进行验证。我们担心你们还没有建立在正常操作条件下分析方法的再现性和可重复性。而且，你们也没有建立适当的系统适用性参数以保障整个测试系统（包括仪器，试剂，柱子和分析员）能够符合预期的应用持续运行下去。你们当前仅进一针标准品做系统适用性是不可接受的。此外，你们每年一次评估HPLC信号的信噪比和分析基线的漂移。你们在2009年10月12日的回复中表明已经修订了HPLC校准的标准操作规程（SOP）：增加测试频率到每(b)(4)个月。我们关心的是在系统适用期你们可能没有评估信号的信噪比。当用HPLC测试低浓度杂质和降解物含量时，在系统适用期评估信号的信噪比是一项常规的实验室操作。此外，工作标准与(b)(4)USP参比标准的对照工作你们每年仅进行一次。请提供你们论证每年用于确认工作标准品适用性的工作标准品溶液的稳定性评估和科学原理

6. 员工没有穿着适合其所从事生产操作以免(b)(4)USP受到污染的服装。

在这次检查期间，检察官发现在“(b)(4)洁净区”（包括(b)(4)区）有多个人穿着露脚指或脚的拖鞋，裂开的塑料脚套，不戴口罩，不戴手套。我们担心的是你们没有对药品生产过程特别是(b)(4)USP生产的后面几步中这些行为是否妥当进行评估。在你们2009年10月12日的回复中声明“洁净区进出人员管理规程”的SOP已经更新，规定所有访问人员和操作人员在洁净区必须穿戴手套，口罩和白鞋，不得穿拖鞋。但是，你们并未在你们的回复中提供这份SOP，也没有提供能够表明相关员工已经接受过这份更新的SOP的培训。

7. 你们的质量部不能保障在生产(b)(4) USP中使用的新的和改进过的设备是合格的并适合其预期用途。

在检查期间，我们的检察官注意到在(b)(4) USP生产中使用的(b)(4)仪器，是通过 低，高，停止和重启键操作。在操作过程中，你们通过听(b)(4)的声音来检测问题的操作是不适当的。同样，你们也未能对这台设备进行校验。你们在2009年10月12日的回复中声明你们为(b)(4)旋转速度安装了校验装备，却没有证明(b)(4)和指定的旋转速度适用于其预期用途。请在你们的回复中提供(b)(4)的确认文件。

你们没有对在(b)(4)过程中使用的(b)(4)进行质量论证。没有对可检测的(b)(4)的尺寸描述，也没有描述其在你们程序的进料速度。此外，你们在SOP1308-062中的(b)(4)规程“(b)(4)成品生产完毕的SOP”中声称：“当(b)(4)响起来，操作者应该停止进料并重新检查一遍物料。假如没发现异常情况，物料还可以进入，该程序可以继续进行。但是如果(b)(4)再一次响起来，那么这批问题物料就要被单独放置并当作不合格产品处置。”这个操作是不可接受的，导致(b)(4)响起来的物料不应该在第二次通过(b)(4)时被认为是合格的。请表明你们打算如何处理该问题。

在检查期间，我们的检察官注意到了一台生锈的天平，而且(b)(4)位置的砝码看上去不能使用了。而这些设备还被用来称量试剂包括(b)(4)。在检查期间，你们给腐蚀了的砝码天平上了油漆，但是这依旧不能保证两者在现在条件下适合使用。此外，其操作使用范围是(b)(4)，然而你们的生产记录表明这台天平用于称量(b)(4)的(b)(4)。生产设备仅能在其允许的操作范围内使用。

8. 你们的质量部门没有保存修订历史，因此不能控制所有文档的发布，修订和回收。

例如SOPs和批记录中没有版本号码和有效日期。缺乏文档控制会导致你们使用过期的操作规程或工作指令。你们在2009年10月12日的回复中声称你们已经修订了所有的SOPs提供了版本控制号码，但是我们关注的是在以前在无控制的规程下生产的原料药。你们没有提供有关哪些SOPs和批记录不是以前与版本控制号码一致的信息，也没有提供(b)(4)USP生产需要的主批记录示例包括版本控制号。此外，你们没有注明文件控制的常规方法。请提供相关规程和相关培训以确保修订历史被保存和仅有最新版本的文档才能使用有效。

在这次检查期间，你们向我们的检察官提到贵公司的仅向US出口用于(b)(4)用途的(b)(4)而没有向US出口用于药剂用途的产品。然而我们的记录表明你们曾向US经销用于药剂用途的(b)(4)USP以及(b)(4)USP和(b)(4)USP。在下次通信中请解释这个问题。

这封信件中的偏差并没有详细说明将你们工厂存在的所有偏差都包括在内。你们应该对调查和决定导致上述偏差的起因负责，防止其再次发生，并防止其他偏差的产生。如果你们希望向美国出口原料药，那么贵公司有责任保证遵守所有的CGMP美国标准和适用于所有的美国法律法规。

直到所有整改已经完成并且经FDA确认这些偏差的整改及贵公司符合CGMP，否则审批办公室将建议拒绝批准任何将贵公司列为原料药生产商的新药申请或补充。此外，整改偏差失败可能会导致美国FDA拒绝来源于中华人民共和国吉林省舒兰市人民路2066号，邮编132600的吉林舒兰药物合成有限公司的物品进口美国。按照法令801（a）（3）null【21 U.S.C§381(a)(3)】部分，在生产过程中使用的方法和控制不符合CGMP法令的501（a）（2）（B）【21 U.S.C§351(a)(2)（B）】部分，这些产品可以被拒绝进入。

在收到该信件15个工作日内，请以书面形式向审批办公室详细说明你们采取的整改偏差的步骤。包括预防偏差再次发生所采取的每一步的解释和辅助文件的副本。如果你们在15个工作日内无法完成整改措施，请陈述延期原因以及完成整改的期限。此外，你们的回复需要表明你们是否不再制造或者经销(b)(4)USP并提供你们终止生产的日期和原因。请将你们的答复标志为：FEI#3003091092.

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