2017 CDE伊布替尼胶囊审评概述

发布日期：	20171229
栏　　目：
主　　题：	伊布替尼胶囊
内　　容：	伊布替尼胶囊审评概述     慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（以下简称CLL/SLL）是一种恶性血液病，中老年发病多见，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结**为特征。该疾病是西方国家最常见的**白血病类型，每年发病率为4/100,000， 在亚洲人群中该疾病相对较少见，年龄校正的年度发病率低于0.5/100,000。CLL/SLL的临床表现、病理特征、分子和细胞遗传特征在中国与西方相同。对于需要治疗的、年轻或体质较好的CLL/SLL患者，化学免疫治疗（CIT）是标准的治疗方案；但是老年患者以及出现合并症的患者常常无法耐受。与一线治疗相比，复发/难治性患者的预后更差。有17p13.1染色体缺失（del 17p）的患者，或者经含嘌呤类似物方案治疗后无法获得缓解或短期缓解的患者，接受现有的标准治疗后，往往疗效较差。中国的该部分患者治疗选择有限，迫切需要新的有效治疗手段。     套细胞淋巴瘤（以下简称MCL）是一种罕见的、不可治愈的B细胞恶性疾病，它是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种亚型。MCL在全世界的发病率估计低于1/100,000，在欧盟为0.45/100,000，在美国为0.51-0.55/100,000。在中国，MCL的发生率约为每年1,000例新增病例，占所有新增NHL病例的6%左右。在复发/难治性MCL的临床治疗中，迄今为止我国只有硼替佐米一种药物获批。对于接受硼替佐米治疗后发生疾病进展的MCL患者，目前尚无确定的治疗方案，存在尚未满足的医疗需求。     伊布替尼是全球首个布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。该品种于2013年11月首次在美国批准上市，适应症为复发/难治性MCL，并于2014年2月又获得复发/难治性CLL新适应症。本品于2014年10月在欧洲批准用于治疗复发/难治性MCL患者和既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL患者。目前已在包括中国在内的全球80多个国家和地区获得上市批准。本次在中国批准上市的适应症为，单药适用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗，单药适用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗。推荐剂量为CLL/SLL 420mg每日一次，MCL 560mg每日一次。根据患者个体的安全性和耐受性可进行剂量调整。     支持本品既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL上市的主要依据是全球注册的关键研究PCYC-1102-CA和研究PCYC-1112-CA，以及在亚太地区开展的III期研究PCI-32765CLL3002。 试验PCYC-1102-CA是一项开放性、多中心Ib/II期试验，共入组48例复发/难治性CLL患者接受每天420 mg的给药方式，独立审查委员会根据修订版国际工作组CLL标准评估总体缓解率（ORR） 和疗效持续时间（DOR）。结果显示，ORR为58.3%（95% CI：43.2%，72.4%），均为部分缓解。DOR的范围为5.6至24.2+个月，到研究临床截止日期，伊布替尼组尚未达到中位DOR。     试验PCYC-1112-CA 是在欧美及澳大利亚进行的一项支持国外上市的关键III期研究，该研究采用随机、多中心、开放性的设计，在复发/难治性CLL/SLL患者中对比伊布替尼与奥法木单抗的疗效。共纳入391例患者，其中127例为17p缺失的患者，主要终点为独立审评委员会（IRC）判断的无进展生存期（PFS）。与奥法木单抗组相比，伊布替尼组受试者疾病进展或死亡的风险显著降低（HR=0.22，95%CI：0.15， 0.32）。总体生存期（OS）的分析显示，伊布替尼显著降低了受试者的死亡风险（HR=0.43，95%CI：0.24，0.79）。伊布替尼组的ORR（42.6%）较奥法木单抗组（4.1%）显著提高。 试验PCI-32765CLL3002是在亚太区域开展的一项在复发/难治性CLL/SLL患者中比较伊布替尼与利妥昔单抗的随机、多中心、开放性、III期研究。共计入组160例患者，其中134例患者来自中国，主要研究终点为研究者判断的PFS。结果显示伊布替尼组死亡或进展风险降低了约80% （HR=0.197，95%CI：0.107，0.364）。ORR在伊布替尼组显著提高，达到45.3%，而利妥昔单抗组为5.6%。研究PCI-32765CLL3002的疗效和安全性结果与研究PCYC-1112-CA一致。 对亚太研究PCI-32765CLL3002中20例复发或难治性CLL或SLL中国受试者的药代动力学特性进行了评估。中国受试者的PK特征与其他人群相似。     支持本品复发/难治性MCL上市的主要依据是全球注册的关键研究PCYC-1104-CA和PCI-32765MCL3001研究。 试验PCYC-1104-CA研究是一项关键性II期、开放性、单臂多中心临床试验，共111位既往接受过至少一种治疗的MCL患者进入该研究。患者每日一次口服伊布替尼560 mg，直到疾病进展或发生不可耐受的安全性问题。研究中的主要终点是研究者评估的ORR。研究结果：ORR 为65.8%（95% CI：56.2%，74.5%），完全缓解率（CR）为 17.1%，部分缓解率（PR）为 48.6%，中位DOR为 17.5个月（95% CI:15.8，未达到）。 试验PCI-32765MCL3001是一项随机、III期、开放性、多中心临床试验，评估了本品对既往至少接受了一种治疗的MCL患者的安全性和疗效，入组了280例受试者。受试者按1:1的比例随机分配至伊布替尼口服给药组或坦罗莫司（Temsirolimus ）静脉给药组。主要疗效终点是IRC 判断的PFS。与坦罗莫司给药组PFS（6.2个月）相比，伊布替尼组可显著延长曾经过治疗的MCL患者的PFS（14.6个月）。伊布替尼组的ORR（71.9%）较Temsirolimus组（40.4%）显著提高。具有统计学意义和临床意义。伊布替尼组患者和Temsirolimus组患者相比，疾病进展或死亡的相对风险降低约57%（HR=0.43，95%CI：0.32，0.58）。     在安全性方面，临床试验中， CLL或SLL患者最常发生的不良反应（≥20%）是中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、腹泻、骨骼肌肉疼痛、恶心、皮疹、青肿、疲乏、发热和出血；MCL患者最常发生的不良反应（≥20%）是腹泻、出血（如青肿）、疲乏、骨骼肌肉疼痛、恶心、上呼吸道感染、咳嗽和皮疹。在中国患者观察到的总体安全性特性与国外试验结果一致，没有发现新的安全性信号。     综上，目前复发/难治性CLL/SLL和复发/难治性MCL患者尚无有效的治疗手段，本品可以获得显著的肿瘤缓解，PFS延长，生存期延长，安全性可以接受。本品在我国批准上市，将更好地满足患者迫切的临床需求。 http://www.cde.org.cn/reviewDe.do?method=showFAQ&id=146