特殊性质药品的类别与品种范围

2010版GMP对涉及特殊性质药品生产区的布局设计提出了明确要求。46条有关生产区合理设计、布局与使用的6项具体要求中，其中4项主要针对特殊性质药品。由于条款原文对特殊性质药品的具体分类及品种无法具体列举，上下条款之间也存在交叉现象，不少企业在生产区布局设计过程中，对相关概念的理解发生偏差。笔者不揣谫陋，作如下讨论，请批评指正。

特殊性质药品并不是一个法律概念，与“药品管理法”所说“特殊药品”的含义没有任何关系。在药品GMP条款中，所谓“特殊性质药品”，是指某些高致敏性、高活性、高毒性（细胞毒性类）、性激素类、生物制品类药品，为了降低生产过程中的污染与交叉污染，同时也为了保护处于生产区的员工健康不受和少受侵害，需要在布局设计及设备设施的配备等方面方面采取区别于其它一般品种的措施。对于具体品种范围，曾有相关部门作了如下解答：由企业根据该药品的药理毒理作用、正常使用剂量、已知和未知副反应的严重程度，以及药物理化性质（如溶解度等）、给药途径、吸收方式等诸多方面进行科学研究后，根据对患者可能产生的危害采取相应的控制或防护措施决定。对于上述回答，不少企业仍觉操作困难。笔者根据相关概念，在范围上试作厘清。

1、高致敏性药品。GMP条款中例举了青霉素类系高致敏性药品。除了青霉素类，目前业内未有将其它药物列入高致敏类别。也就是说，在GMP管理中，目前的所谓“高致敏药品”实际上就是特指青霉素类药品。头孢菌素类比青霉素类稳定，过敏反应发生率远低于青霉素，与青霉素的交叉过敏率仅在5%～10%，不属于高致敏性药品。

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青霉素作为在临床上第一个使用的抗生素，如今已经发展为包括百余种药物的“大家族”。青霉素类抗生素包括天然青霉素类和人工半合成的青霉素。根据抗菌谱的大小，目前一般将青霉素类抗生素分为窄谱青霉素（包括青霉素、苄星青霉素、青霉素G、青霉素V、普鲁卡因青霉素、甲氧苯青霉素、双氯西林、氟氯西林、氯唑西林等）、中谱青霉素（包括阿莫西林、氨芐青霉素等）、广谱和超广谱青霉素（包括复方阿莫西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林、羧苄青霉素、替卡西林、萘夫西林等）。还有抗菌谱最广的青霉素类抗生素：，包括亚胺培南（泰能）、美罗培南、帕尼培南等。

2、高活性化学药品。GPM条款中提出，生产高活性化学药品，应当使用专用设施。对高活性化学药品，无论是从学术研究角度，还是药事法规角度，都未有一个确切的定义。药物活性是指该药物治疗某种疾病时的有效成分。所谓“高活性”，应该是指在相同的量、相同的条件下，某种药物成分的活性较其它成分作用范围广或作用强度大。也似可指代某种药物成分在极微量的情况下，就具有生物效用，彻底其清洁及防扩散比较困难（也有人提出根据不同成分或品种，规定一个浓度限值，超过限值就应视为“高活性”）。正因为对“高活性药品”含义尚未有权威表述，因此，对其范围界定也有些莫衷一是。有药企在实施新版GMP过程中，曾经向监管部门咨询，也未有明确解答，只是模糊的回复让企业自行定义，是否使用专用设施设备，企业应进行风险评估。

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3、高毒性药品。GMP条款中所谓的高毒性药品，与药品法规中的“毒性药品”、“医疗用毒性药品”并不是一个概念，也非相似概念。医疗用毒性药品，简称毒性药品，指毒性剧烈、治疗剂量与中毒剂量相近，使用不当会致人中毒或死亡的药品。毒性中药品种包括砒石（红砒、白砒）、砒霜 、水银等28种原药材和饮片，不包含制剂。 毒性西药品种包括去乙酰毛花甙丙 、洋地黄毒甙、阿托品 等11种原料药，不包含制剂。西药品种士的年、阿托品、芸香碱等包括盐类化合物。2008年，SFDA和卫生部联合发文，将A型肉毒毒素及其制剂列入毒性药品管理范畴。

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药品管理过程中，还会经常接触到“药品类易制毒化学品”的概念，也与高毒性药品所指各异。根据国家相关法规规定，药品类易制毒化学品特指《易制毒化学品管理条例》确定的麦角胺、麻黄素等物质。高毒性药品与化学工业领域常接触的“毒性物质”、“高毒性物质”有一定联系，但也缺少明确的界定。高毒性药品并不等同于高毒性化学物质。根据对人的可能致死剂量，我国一般将化学物质的毒性分为剧毒、高毒、中等毒、低毒和微毒等五个等级。尽管目前对毒性分级的方法、标准以及毒性等级的用语还不统一，但在新的化学制品不断出现和广泛应用的情况下，测定化学物质对哺乳动物的LD50和LC50，进行毒性分级，对于保护人类环境和预防职业性中毒具有重大意义。

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在药品GMP管理中的“高毒性药品”，实际上主要指的是“细胞毒性类药品”。 细胞毒性类药物指在生物学方面具有危害性影响的药品，可通过皮肤接触或吸入等方式造成包括生殖系统、泌尿、肝肾系统的毒害，还有致畸或损害生育功能。由于其在人体内作用强度大，刺激性强，在发挥治疗作用的同时，也同时影响了正常细胞的生长繁殖。

常见的细胞毒性药品包括： 1、抗肿瘤生物碱类 ： 紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、榄香烯、羟基喜树碱； 2、抗代谢物类：吉西他滨、卡培他滨、阿糖胞苷、替加氟片、 甲氨蝶呤 ；3、抗肿瘤抗生素类：表柔比星、吡柔比星、伊达比星、丝裂霉素、米托蒽醌 ； 4、烷化剂类：异环磷酰胺、达卡巴嗪 ；5、铂制剂类：奥沙利铂、顺铂 ； 6、其它细胞毒性药物。

4、β-内酰胺结构类药品。此类药品包括青霉素类抗生素和头孢菌素及非典型β-内酰胺类抗生素。青霉素类主要品种范围已在高致敏性药品中叙述，头孢菌素及非典型β-内酰胺类抗生素品种类别较多，已上市使用的包括头孢烯类、头霉素类、碳青霉烯类、氧头孢烯类、氧青霉烷类、青霉烷类、单环类等。

5、生物制品。生物制品是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断的药品（包括部分体内及体外诊断制品），包括细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶以及其他生物活性制剂（如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节及微生态制剂等）。

新版GMP第46条提出生产生物制品需要采取与高致敏性药品相同的厂房设计，笔者理解，此处的生物制品是特指部分品种，而不是指代全部。GMP条款中在提出生物制品时，又例举了“如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品”。如果条款所指包含所有生物制品，就不需要专门例举了。客观上，将所有属于生物制品范畴的药品均视作特殊性质的药品而对其生产厂房、设施、设备予以特殊设计，似无必要。条款原文在“生物制品”前添加“部分”两字似更贴切，也避免了理解上出现歧义。

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将GMP第46条中的“生物制品”范畴仅界定在例举品种，是符合条款原意的。《中国药典》在“皮内注射用卡介苗”标准中明确提出：“卡介苗生产车间必须与其他生物制品生产车间及实验室分开。所需设备及器具均须单独设置并专用。”提出类似要求的预防类生物制品还包括皮上划痕人用炭疽活疫苗，其他预防类生物制品及治疗类生物制品均只要求符合药典的生物制品“凡例”要求。

体内诊断类生物制品，药典仅收载了结核菌素纯蛋白衍生物、卡介菌纯蛋白衍生物、布氏菌纯蛋白衍生物及锡克试验毒素等4种，除锡克试验毒素外，前3种产品的生产车间均必须符合国家生物安全防护等级要求，其它相关防止污染与交叉污染的措施也更为严格。

至于“其他用活性微生物制备而成的药品”，到底包括哪些品种？目前并无权威、统一的界定。生物制品概念中述及的“其他生物活性制剂（如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节及微生态制剂等）应属于此类范畴，如临床常用的口服双歧杆菌活菌制剂、口服地衣芽孢杆菌活菌制剂、口服蜡样芽胞杆菌活菌制剂等“微生态类”品种。

总之，对不同类别的生物制品在厂房设计方面的具体要求，应依据新版GMP附录3（生物制品）、附录4（血液制品）实施。

6、性激素类避孕药品。目前上市的性激素类避孕药品有不同类型的雌激素和孕激素配伍而成，主要作用是抑制排卵，包括短效口服避孕药（复方炔诺酮片、复方甲地孕酮片）、长效口服避孕药（复方炔诺孕酮乙片、复方氯地孕酮片、复方次甲氯地孕酮片）、长效注射避孕药（复方己酸孕酮注射液、复方甲地孕酮注射液）、探亲避孕药等（甲地孕酮片、炔诺酮片、双炔失碳酯片）等。

7、某些激素类。GMP第46条提出，生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施。“某些激素类”到底指哪些激素类药品？国家食品药品监管局高级研修学院组织编写的《2010年版GMP疑难问题解答》界定为“除性激素类避孕药品以外的激素”，笔者认同这一界定。2008年，WHO曾经有一个关于激素类药品生产设施检查方面的指导草案，其品种范围涵盖了各类激素类药品。

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