第一章 阿莫西林制剂市场分析一、阿莫西林药物基本情况阿莫西林又名羟氨苄青霉素，是一种半合成的β-内酰胺类抗生素，具有性质稳定、广谱、杀菌力强、耐酸可口服、制剂多样、联用方便等优点，临床应用广泛。阿莫西林的抗菌谱广，对大多数致病的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有强大的抑菌和杀菌作用。其中对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。适用于敏感菌所致的中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染、泌尿生殖道感染、皮肤软组织感染、急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染、急性单纯性淋病、伤寒、伤寒带菌者及钩端螺旋体病。阿莫西林亦可与克拉霉素、兰索拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺杆菌，降低消化道溃疡复发率。
阿莫西林杀菌作用强，口服后药物分子中的内酰胺基立即水解生成肽键，迅速和菌体内的转肽酶结合使之失活，切断了菌体依靠转肽酶合成糖肽用来建造细胞壁的唯一途径，使细菌细胞迅速成为球形体而破裂溶解，菌体最终因细胞壁损失，水份不断渗透而胀裂死亡。阿莫西林是目前应用较为广泛的口服半合成青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等等，现在常与克拉维酸合用制成分散片。
阿莫西林的制备方法有化学法和酶化法。化学法主要是将羟基苯甘氨酸邓钾盐和特戊酰氯混合，再经过经混酐、缩合、水解、结晶等工序得到阿莫西林。酶法阿莫西林制备工艺相对简单，对羟基苯甘氨酸甲酯(HPGM)和6-氨基青霉烷酸（6-APA）在青霉素酰化酶的作用下反应就能生成。酶法制备在绿色环保、品质稳定及生产成本等诸多方面具有优势，因此酶法制备阿莫西林逐步成为主流生产工艺。
1958年，英国比彻姆制药厂（Beecham Pharmaceuticals，1989年与Smith & Kline公司合并）发现并合成了阿莫西林的有效成分6-APA；1972年阿莫西林投入临床医学使用；1984年，第一支阿莫西林复方制剂—阿莫西林克拉维酸钾在FDA批准上市。我国最早系由华北制药厂在上世纪70年代末成功仿制阿莫西林，极大缓解了中国抗生素依赖进口的困境，1988年华北制药厂将比彻姆制药厂的阿莫西林克拉维酸复方制剂引入中国市场。目前阿莫西林获批国产厂家批文共有549个，包括单方批文368个，复方批文181个，此外还有进口厂家批文36个，厂家众多，竞争激烈。已上市剂型包括口腔崩解片、咀嚼片、干混悬剂、片剂、分散片、注射剂、颗粒剂和胶囊剂。胶囊剂共有216张国产厂家批文，活跃厂家数为123家，是目前国内生产厂家最多的剂型。
表1中国阿莫西林制剂厂家批文情况
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阿莫西林
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阿莫西林+克拉维酸，复方
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阿莫西林+舒巴坦，复方
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阿莫西林+双氯西林，复方
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阿莫西林+氟氯西林，复方
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数据来源：CPM、中国医药工业信息中心，截止2021年12月31日
二、中国阿莫西林制剂市场情况由于我国细菌耐药问题日益突出，2012年开始国家不断出台限制抗生素使用政策，抗生素药物市场受到较大冲击；2016年更是出台了史上最严“限抗令”，国家卫健委在《关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知》中提出抗菌药物供应目录应科学合理动态调整，减少不合理的预防性使用和静脉输注抗菌药物。阿莫西林品种受此影响，2016年销售规模锐减，销售额同比减少10.38%，经过两年的市场适应期，2018年开始增速转正，2019年中国阿莫西林药品销售额为29.65亿元，同比增速为3.21%，近年来呈现缓速增长趋势。2020年受疫情影响，尤其在一季度多数医院暂停门诊服务，医疗服务需求受到一定遏制，同时，业内专家认为，由于口罩的广泛普及，人群感冒率下降，社区医院的阿莫西林也因此使用量下降。因此2020年中国阿莫西林制剂销售额下降至为28.90亿元。预计未来市场规模在没有重大突发事件下将呈现稳定小幅增长态势。
图1中国阿莫西林人用制剂市场规模
来源：中国医药工业信息中心预测
作为一款上市已久的抗生素产品，制剂技术不断提高，成本逐渐降低，加之生产厂家众多，市场竞争较为激烈。根据PDB销售数据，2020年共有125家在产企业，销售额排在前列的厂家有华北制药、联邦制药、鲁南制药集团、石药集团、成都倍特药业、哈药集团、瑞阳制药、山西同达药业等。TOP10企业市场份额占比约62%，市场集中度较高，未来在一致性评价和带量采购逐步常态化背景下，预计市场集中度将进一步提升，成本控制重要性愈发凸显。
图2阿莫西林中国制剂市场竞争格局
来源：中国医药工业信息中心
值得关注的是，阿莫西林除人用制剂市场外，也是养殖生产中最常用的药物之一；除满足国内市场需求外，还广泛出口全球市场。我国阿莫西林制剂整体产值稳步增长，2019年整体产值规模达46亿元，2020年受疫情影响，整体产值规模下降至45亿元，但预计未来三年整体产值规模将保持稳定低速增长。
图3中国阿莫西林制剂整体产值规模
来源：中国医药工业信息中心预测 注：国内产值=人用销售规模+兽用制剂销售规模+出口规模
其中根据海关出口数据显示，2016年以来，阿莫西林制剂出口保持在高位增长，2019年我国阿莫西林制剂出口规模为7.92亿元，同比增速达27.79%，占国内阿莫西林制剂总产值的17%。2020年受疫情影响，出口增速有所回调，但受益于国内疫情防控得当、复工复产顺利，出口规模与2019年基本持平。预计未来几年，疫情对出口的影响逐渐消化之后，将继续保持稳定快速增长。
图4中国阿莫西林制剂出口规模
来源：海关统计，中国医药工业信息中心预测
三、全球阿莫西林整体制剂市场情况在过去五年，全球阿莫西林制剂市场围绕零增速上下小幅波动，充分体现出其处于市场成熟后期的产品生命周期特点。2019年全球销售规模为58.68亿美元。业内专家认为，2020年新冠疫情下，虽然全球对抗生素需求增加，但是口罩的普及导致的感冒人群减少，因此阿莫西林全球市场销售有所下降，约52.35亿美元。阿莫西林作为一款成熟的口服广谱抗生素品种，市场规模已趋于稳定。预计未来全球阿莫西林制剂市场将保持小幅增长。
图5阿莫西林全球制剂市场规模
来源：中国医药工业信息中心预测
第二章 阿莫西林原料药市场分析一、中国原料药市场概述作为制药行业的上游环节，原料药行业的发展与制药行业密不可分。我国是世界上大型原料药生产和出口国家，根据国家统计局数据，2020年我国化学药品原料药产量达291.9万吨。这与我国拥有扎实的化工发酵基础和完善的上下游产业链是分不开的。
随着供给侧结构性改革的推进，我国大宗原料药的生产将越来越集中，工艺也会进一步提升。可以预见，未来我国大宗原料药的产能和产量将有所减少，供求关系趋于平衡，价格和利润将逐渐恢复到较合理的区间。2020年1月，工信部等四部委联合发文，要求推动原料药产业绿色发展，重点任务中明确要求鼓励优化产业资源配置，推进绿色生产技术改造，提高大宗原料药绿色产品比重，加快发展特色原料药和高端定制原料药，依法依规淘汰落后技术和产品。这对我国原料药产业格局将产生积极影响。
原料药产品在我国通常分为大宗原料药、特色原料药和专利药原料药三大类，阿莫西林属于大宗原料药，其不涉及专利问题、交易量通常是大吨位且产品附加价值相对较低。在上个世纪70年代阿莫西林上市之初，由于生产工艺落后、成本高等因素，我国阿莫西林原料药产量增长缓慢，直至上个世纪90年代，攻克了酶法制取6APA等新工艺，此后我国半合成青霉素产品有了质的飞跃，进入21世纪，我国已经发展成为全球最大的阿莫西林原料药生产国和出口国。当前我国共有阿莫西林原料药批文32个，相比于阿莫西林制剂市场，竞争格局稍好，原料药批文主要厂家与制剂批文厂家重合度较高，产能产量较大的企业主要有国药集团威奇达药业、内蒙常盛制药、华北制药集团、联邦制药、石药控股以及山东鲁抗医药等。
表2中国阿莫西林原料药厂家批文情况
数据来源：CPM、中国医药工业信息中心，截止2021年12月31日
二、阿莫西林中国原料药产量分析受益于阿莫西林制剂的庞大市场，阿莫西林原料药市场需求也相对旺盛，近年来国内阿莫西林原料药产量维持在2.5-3万吨左右。2017年，国家出台了一系列环保政策，环保力度趋严，掀起一阵环保风暴，受此影响部分企业停产整改，因此2017-2018年，阿莫西林原料药产量急剧下降。限抗政策收紧下游需求、环保标准淘汰落后产能，在此背景下，更为环保的酶法工艺迎来机遇期，且酶法工艺的生产收益率更高，迅速对传统化学法合成工艺形成替代，根据业内专家访谈，目前国内阿莫西林酶法工艺占比已达到90%左右。阿莫西林原料药产能也随之恢复，2019年国内总产量达3万吨。2020年受疫情影响一季度生产恢复相对较慢，全年产量在2019年的基础上有所下降，约2.8万吨。预计2021年将继续恢复稳步增长，增速维持在3%~5%。
在带量采购政策背景下，制剂价格下降的同时，有望实现一定的放量增长，进而带动原料药需求增加。另一方面，两票制和带量采购不断挤压销售环节的水分，成本优势的重要性不断凸显，这在很大程度上为原料药企业向下游制剂拓展提供机遇。
图6中国阿莫西林原料药产量
来源：中国医药工业信息中心统计年报，专家访谈
据中国医药工业信息中心年报统计和访谈，2020年中国阿莫西林原料药产能主要集中在联邦制药、国药威奇达、华北制药集团先泰药业、内蒙常盛、珠海联邦制药、山东鲁抗医药、四川仁安药业、哈药集团制药总厂。其中，产量较大的联邦制药旗下联邦制药（内蒙古）制药有限公司占比接近一半（约42%）；其次是国药威奇达药业，占比约17%；华北制药集团先泰药业占比约16%。另外，值得关注的是阿莫西林的生产基地主要集中在内蒙古，这主要是由于酶法工艺成为主流后，内蒙古地区的湿度温度和昼夜温差等气候条件较为适合生物发酵类产品的生产。
图7 2020年阿莫西林原料药中国主要产量分布
数据来源：中国医药工业信息中心统计年报，专家访谈
三、中国阿莫西林原料药出口分析作为阿莫西林原料药主要出口国家，中国每年产出的阿莫西林原料药中约有40%销往全球市场。2020年，我国阿莫西林原料药出口量达到1.35万吨，相比上年略有增加，是半合成青霉素类原料药中出口数量最大的品种；共出口至42个国家，主要集中于东南亚和南美地区。
受疫情影响，海外产能供给不足，全球原料药产能下滑，供给缺口较大，由于产品的刚性需求，部分生产基地供应缺失将有可能重塑全球市场竞争格局，当前情况下，中国是最有可能补充产能缺口的原料药生产大国。目前中国受疫情影响较小，企业生产运行基本恢复常态。且中国原料药产能储备较大、历年出口位居世界前列。因此预计我国阿莫西林原料药出口量将进一步扩大，2023年有望达1.5万吨。
图8阿莫西林原料药中国出口量
数据来源：海关统计，中国医药工业信息中心预测
四、中国阿莫西林原料药价格另外，根据2019年3月21日，财政部、税务总局和海关总署发布的《关于深化增值税改革有关政策的公告》，作为大宗原料药的阿莫西林出口退税率调整为13%。并结合业内专家提供的信息，2018年之后国内市场阿莫西林原料药报价区间为180-210元/千克。业内专家表示，在2016年限抗令和2017年环保风暴前，几家核心生产企业未形成共识，导致原料药售价较低，甚至不到130元，但随着后期环保投入和中间体价格的升高，阿莫西林的售价随之上涨，目前国内阿莫西林原料药售价基本保持在195元/千克左右。
五、阿莫西林全球原料药市场分析作为一款上市已久的成熟广谱抗生素，阿莫西林具有临床适用性广和性价比高的特点，因此全球对其原料药需求长期呈基本稳定且稳步增长态势。2017-2020年，全球阿莫西林原料药市场需求量的复合增长率为2.75%，预计2023年全球阿莫西林原料药需求量将超过3.7万吨。
图9全球阿莫西林原料药市场需求规模
数据来源：中国医药工业信息中心预测
第三章 阿莫西林中间体市场分析一、6-氨基青霉烷酸（6-APA）市场分析1、 6-氨基青霉烷酸（6-APA）概述6-氨基青霉烷酸(6-Amino Penicillanic Acid，6-APA)是生产半合成抗青霉素类抗生素阿莫西林和氨苄西林的重要医药中间体。6-APA为白色片状结晶，其自身抑菌能力小，但可引入不同的侧链制作半合成青霉素，例如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、苯氧甲基青霉素。
上世纪80年代，由于我国青霉素生产企业尚未掌握酶法裂解的工艺，只采用常规化学裂解法，不仅收率低，而且对环境污染非常严重，故当时全国6-APA总产量仅几百吨。随着国内多家青霉素生产企业逐步掌握了青霉素工业盐酶法裂解工艺后，6-APA的收率快速提高，90年代后，我国6-APA产量开始走上快车道。目前工业上主要使用微生物酶催化裂解法和化学裂解法制成6-APA，与阿莫西林原料药生产工艺类似，采用固定化酶或固定化细胞生产6-APA不仅工艺大为简化，经济效益明显，且可得到纯度较高的6-APA，逐渐成为工业上生产6-APA的主流工艺。
2、6-氨基青霉烷酸（6-APA）市场情况2020年，全球6-APA市场需求量约4万吨，近年来市场保持相对稳定态势。中国是全球最大的6-APA生产国，可同时满足国内市场及出口需求，2020年国内主要企业产量约3.15万吨，占全球市场需求量的79%。目前主要厂家有联邦制药（内蒙古）、伊利川宁生物技术有限公司，还有一些厂商由于各种原因难以确保稳定产能，例如中化帝斯曼。其中行业龙头是联邦制药，2020年市场份额占比接近一半（48%），拥有18000吨产能的生产线，2020年实际产量约15000吨。伊犁川宁和国药威奇达2020年的产量分别为7000吨和5500吨，对应市场份额占比约22%和17%。行业集中度较高，经过长期磨合，未来预计市场将处于平稳状态。
图10 6-氨基青霉烷酸（6-APA）全球市场需求规模
来源：中国医药工业信息中心预测
图11 2020年6-氨基青霉烷酸（6-APA）国内主要厂家产量分布
来源：中国医药工业信息中心，专家访谈
2019年中国6-APA出口规模达13770吨，根据海关统计，主要出口地区包括印度、西班牙、伊朗、墨西哥、新加坡、巴基斯坦、孟加拉国和意大利。2020年受疫情影响，年初复工复产受限，产能供应紧张，出口价格从2020年1月份开始一路小幅走高，出口量相比2019年有所回落。2021年持续受疫情影响，出口价格从2021年1月开始到11月维持增长趋势。
图12 6-氨基青霉烷酸（6-APA）中国出口量
来源：海关统计
图13 中国6-氨基青霉烷酸（6-APA）海关出口价格走势
来源：海关统计
二、左旋对羟基苯甘氨酸市场分析1、左旋对羟基苯甘氨酸概述左旋对羟基苯甘氨酸（D(-)-4-Hydroxyphenylglycine，C8H9NO3）常用于合成β-内酰胺类半合成抗生素侧链的原料，是生产阿莫西林（羟氨苄青霉素）的重要医药精细化工中间体。左旋对羟基苯甘氨酸进一步反应合成的左旋对羟基苯甘氨酸邓氏钾盐（Potassium(R)-((3-ethoxy-1-methyl-3-oxoprop-1-enyl)amino)(4-hydroxyphenyl)acetate，C14H16KNO5）和左旋对羟基苯甘氨酸甲酯（Methyl D-(-)-4-hydroxy-phenylglycinate，C9H11NO3），分别是参与阿莫西林“化学法”和“酶法”制备工艺的重要物料。
化学法制备工艺使用对羟基苯甘氨酸邓钾盐和特戊酰氯混合，再经过经混酐、缩合、水解、结晶等工序得到阿莫西林。化学法工艺线路耗时长、成本高，并且在生产中需要大量使用有毒溶剂，对环境造成大量污染。酶法阿莫西林制备工艺相对简单，反应路径为左旋对羟基苯甘氨酸甲酯和6-氨基青霉烷酸（6-APA）在青霉素酰化酶的作用下反应生成阿莫西林，制备过程中基本不涉及有毒溶剂。酶法工艺优于化学制备法，其优势包括合成路径短、使用物料种类少、收率高、整体能耗低、低生产成本和药品的安全性和有效性高，具有更好的经济效益和社会效益。随着国家环境保护力度逐渐加大，生产中间体所属的化工行业被要求进行全面的环保升级，减少生产过程中三废的产生，因此酶法制阿莫西林在我国成为主流。
2、左旋对羟基苯甘氨酸市场情况目前我国在左旋对羟基苯甘氨酸市场供应中占据绝对主导地位，除满足国内的生产需求外还大量出口供给国际市场。全球主要生产厂家有国内的普罗药业、新天地药业、联邦制药、国药威奇达等；国外厂家主要为西班牙的帝瑞公司和印度多拉拉，帝瑞是荷兰帝斯曼集团的全资子公司。2020年全球左旋对羟基苯甘氨酸需求量约1.84万吨，2017-2020年年均复合增长率为2.75%，预计2023年全球需求量将达到2.1万吨左右，增速保持在4%-5%左右。
图14全球左旋对羟基苯甘氨酸全球市场需求规模
来源：中国医药工业信息中心预测
2021年全球对羟基苯甘氨酸市场产量分布中，普洛药业产量约7300吨，市场份额占比35.27%；河南新天地药业紧随其后，产量为6100吨，占比29.47%；其次是西班牙帝瑞，产量占比为7.73%。联邦制药和国药威奇达也是阿莫西林原料药的主要厂家，其生产的对羟基苯甘氨酸主要用于满足自身需求，威奇达的对羟基苯甘氨酸的设计产能为4千吨，联邦的对羟基苯甘氨酸的设计产能为6千吨。虽然2021年由于疫情原因和成本考虑，威奇达停产对羟基苯甘氨酸，联邦部分停产了对羟基苯甘氨酸，但威奇达和联邦都保留了生产线，具备生产能力。此外，由于新冠疫情对全球供应链的影响，出于供应保障的安全考虑，国外原本具有产能的厂家也恢复了一定产量、产量占比有一定提升，如西班牙帝瑞和印度多拉拉。
图15 2021年全球对羟基苯甘氨酸主要厂商及产量分布
来源：中国医药工业信息中心，专家访谈
中国基于完善的阿莫西林产业链优势，成为左旋对羟基苯甘氨酸及同类产品的最主要出口国。2019年中国出口左旋对羟基苯甘氨酸系列产品（包括左旋对羟基苯甘氨酸、左旋对羟基苯甘氨酸甲酯、左旋对羟基苯甘氨酸邓钾盐）约3500吨，同比增长11.84%，2020年出口降为2677吨，同比下降23.31%，可以看出出口规模尚不稳定。值得注意的是，左旋对羟基苯甘氨酸邓钾盐是化学法制备阿莫西林的主要底物，环保压力下，受限于整体产能供应，以及疫情期间，重要大宗原料药和中间体优先保障国内需求，出口呈现下降趋势。
同时，由于环保压力和下游阿莫西林“酶法”制备工艺的提高和普及，预计左旋对羟基苯甘氨酸邓钾盐的需求将逐渐减少、而被左旋对羟基苯甘氨酸甲酯替代。
图16左旋对羟基苯甘氨酸系列产品中国出口量
数据来源：海关统计，中国医药工业信息中心整理
根据海关数据统计，我国左旋对羟基苯甘氨酸系列产品主要出口至东南亚和欧盟地区。2019年，中国对印度出口左旋对羟基苯甘氨酸系列产品1771吨，占当年我国左旋对羟基苯甘氨酸系列产品总出口量的50.73%；2020年中国对西班牙出口1190吨，占比44.46%，其次是印度、巴基斯坦和伊朗。
表3 2020年中国左旋对羟基苯甘氨酸系列产品出口国家分布
数据来源：海关统计
总体来看，从中间体到原料药再到制剂，我国把控着独立完整的阿莫西林产业链，并在各个环节上均成为主要的出口国。尽管阿莫西林作为一款上市已久的成熟广谱抗生素品种，但其仍然具备市场刚需属性，在经历了2016-2017年的整体行业调整，消化掉抗生素耐药和限抗政策以及环保政策的影响之后，依然保持着较为稳定的市场规模，预计未来一段时间内，也将延续这一市场态势。因此更多的行业机会表现为存量市场的竞争，就国内市场而言，阿莫西林制剂的市场集中度有望继续提升，向具备生产规模效应和成本优势的核心厂商集中，成本优势的重要性将被提到前所未有的高度，这为上游企业逐步向下游拓展提供了机遇，可带动产业各个环节上的企业寻求制剂原料药一体化甚至全产业链一体化；就全球市场而言，疫情影响下全球产能供应的不确定性加剧，我国全产业链优势凸显，有望进一步提升各个环节的国际市场份额。
来源：医药地理
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