全球潜力新药述评 | 抗肿瘤药 cabozantinib

全球潜力新药述评 | 抗肿瘤药 cabozantinib2014-09-28 [url=]医药地理[/url]

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为了可以更好的帮助读者充分了解全球创新新药研发情况，以中国医药工业信息中心的信息优势，精选了十二个治疗领域的全球潜力新药进行深入研究评述，关注Ⅲ期以后在研药品、新近上市及新近注册药品，直接更新过去一年的新药批准进展，力求客观、专业、深入地把握全球潜力新药的研发趋势。

希望《全球潜力新药述评（2014版）》的些许内容创新能够为医药界的同仁提供更有益的信息参考，欢迎大家联系订阅！由于时间仓促，本资料不免存在一定纰漏和错误，欢迎读者批评指正。日后，我们将陆续为您献上以下药物评析：

                               
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抗肿瘤药 cabozantinib

                               
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1、化学名

N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺

2、CAS登录号

849217-68-1

3、分子式和分子量

C28H24FN3O5，501.52

4、专利权状态

专利号WO-2005030140，优先权日为2003年9月26日

5、开发与上市厂商

Exelixis, Inc

6、作用靶点/机制

MET原癌基因；RET原癌基因；激酶插入域受体(Ⅲ类酪氨酸激酶受体)

7、适应证

甲状腺癌

8、首次上市时间和国家

2013年1月18日于美国首次上市，商品名为Cometriq

9、药品简介

Cabozantinib (卡博替尼，XL-184)是一种酪氨酸激酶抑制剂，由Exelixis和百时美施贵宝开发和上市。卡博替尼能够抑制MET，RET以及血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)，也对KIT，FLT3，TEK有抑制作用，使得该药物成为一种理想的口服治疗甲状腺髓样癌(MTC)、多形性胶质母细胞瘤(GBM)以及非小细胞肺癌(NSCLC)的药物，另外临床前试验也表明该药对于其他肿瘤具有一定的疗效，特别是胰腺癌、乳腺癌以及结肠癌。VEGFR-2是酪氨酸受体(RTKs)的VEGFR家族中的一员，通过一系列配体激活。VEGFR-2的激活是肿瘤血管生成最重要的驱动之一，使得抑制VEGF通路成为分子肿瘤治疗最重要的靶点。VEGFR-2在大多数GBMs中由于VEGF的过表达而过度激活。VEGF过表达与肿瘤血管密度及患者预后不良有关。RTKs是一个细胞表面受体大家族，具有嵌入蛋白酪氨酸激酶活性，这些激酶通过各种配体激活，并在大部分细胞活动中具有重要作用，包括细胞周期、细胞移动、细胞代谢、细胞生存，以及细胞增殖和分化。RTKs的异常活化通常能够导致一些恶性肿瘤的发生。MET也在很多肿瘤组织中过度表达。MET是通过目前唯一已知的激酶配体肝细胞生长因子(HGF)而激活，在一些肿瘤例如恶性胶质瘤的治疗过程中与临床负面结果有关。MET激活通过诱导肿瘤细胞的增殖、存活、迁移、侵袭及血管生成，从而促使肿瘤的恶化。

甲状腺髓样癌(MTC)是一种神经内分泌瘤，是一种常见脑肿瘤，标准疗法包括手术治疗及放射治疗。在甲状腺恶性肿瘤中，MTC大约占5%~10%，其中，60%为散发性肿瘤，40%为遗传性。在美国，每年大约诊断出18000例胶质瘤患者。尽管有最先进的标准疗法可选择，但是GBM是胶质瘤最严重的形式，患者平均寿命预期只有14个月。与MTC有关的突变最常发生在RET基因。胶质细胞系衍生的神经营养因子家族(GDNF)配体与GDNF受体结合而形成一种化合物，RET与这种化合物结合能够促进受体的二聚作用，从而激活RET。RET介导的信号能够调节细胞生存、细胞增长以及细胞分化和迁移。

一项纳入315名不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者的随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(NCT00704730)在奥地利、比利时、巴西、加拿大、智利、丹麦、法国、德国、希腊、印度、以色列、意大利、荷兰、秘鲁、波兰、葡萄牙、俄罗斯、沙特阿拉伯、韩国、西班牙、瑞典、瑞士、英国和美国开展，患者每日服用卡博替尼140mg(游离碱当量)。试验结果显示，卡博替尼治疗组患者的中位无进展生存期达11.2个月，而安慰剂组只有4个月。试验剂量下，卡博替尼安全耐受。

一项随机、双盲、平行分组的Ⅱ期临床试验在比利时、以色列、中国台湾、美国和英国开展，共有1300名晚期实体瘤患者入组，包括不可切除的前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃/食管癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、卵巢癌，、输卵管癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。患者每日服用100mg卡博替尼，持续12周，考察其抗肿瘤作用。试验结果表明，490名各种肿瘤患者表现出软组织肿瘤退化现象。在12周考察结果表明整体的疾病控制率超过40%，其中肝癌为73%，前列腺癌为68%，卵巢癌为53%，黑色素瘤为47%，乳腺癌为45%，非小细胞肺癌为40%。但是小细胞肺癌、胰腺癌、胃/食管癌疾病控制率较低。

10、药品点评

优势

卡博替尼能够抑制MET，RET以及血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)，也对KIT，FLT3，TEK有抑制作用，使得该药物成为一种具有巨大潜力的抗肿瘤药。该药的疗效不依赖唑来膦酸(zoledronicacid，择泰)的使用或者之前使用的多西他赛 (docetaxel，泰素帝)的化学疗效。不同于denosumab和择泰，卡博替尼对成骨细胞和破骨细胞都有作用。在滤泡性、髓样及退行性甲状腺癌，以及转移性或非转移性晚期乳头状甲状腺癌中，卡博替尼具有孤儿药地位。在一项Ⅲ期临床试验中，该药对髓样甲状腺癌最高反应率为28%，最高PFS为47.3%。在一项Ⅱ期临床试验中，该药对转移性前列腺癌患者骨转移表现出具有重大影响。在一项Ⅱ期临床试验中，各类恶性肿瘤患者均表现出较高的疾病控制率，其中无法手术切除的前列腺癌为71%，卵巢癌为64%，非小细胞肺癌为42%。

劣势

卡博替尼常见不良反应为疲劳、高血压、手足综合征，另外还有一些肺栓塞、呼吸困难、皮肤感染、转氨酶增高以及高胆红血素等不良反应。卡博替尼缺乏Ⅲ期临床试验数据，直至2011年才有关于髓样甲状腺癌的第一批Ⅲ期临床试验数据。在一项Ⅱ期临床试验中，有6名实体瘤患者出现治疗相关死亡。另外，关于卡博替尼疗效的持久性还没有完全证实。2010年，百时美施贵宝退出该药的研究，而葛兰素史克选择不加入该项目。

机会

甲状腺癌的发病率正在逐年增加，每年诊断出的恶性肿瘤中，甲状腺癌大约占1%。目前，对于甲状腺癌的治疗还远远没有满足需求。卡博替尼是第一个典型MET/血管内皮生长因子受体，对于恶性肿瘤的治疗具有较大的潜力。市场研究结果表明，更广泛的肿瘤适应证发展计划具有更高的市场价值。有试验表明卡博替尼对前列腺癌也具有一定的疗效。由于大部分患者死于骨并发症，早期前列腺癌试验中的强骨数据似乎具有临床意义，有一项重要的临床试验证实这或可部分解决前列腺癌患者的骨损伤，这将挖掘出卡博替尼巨大的潜力，不久的将来应该有数据证明该药对前列腺癌并发症具有大量的机会，包括前转移疾病、有症状和无症状疾病，以及转移疾病的化学治疗。另外，卡博替尼对骨转移的疗效还可扩展至其他肿瘤类型，例如乳腺癌和骨髓瘤。

挑战

目前，在全部甲状腺患者中，MTC只占5%~10%。卡博替尼在对于MTC的治疗上有很多强大的竞争对手。2011年4月凡德他尼(vandetanib，Zactima)成为针对MTC的第一个上市药物，无疑是卡博替尼的强大竞争者。另外，其他一些药物，如包括AMG-706和索拉非尼(sorafenib，多吉美)，在Ⅱ期临床试验中对MTC表现出一定的疗效，另一些药物如舒尼替尼(sunitinib，索坦)和帕唑帕尼(pazopanib，Votrient)正在开展针对MTC的临床Ⅱ期试验。

即便是获批用于前列腺癌的治疗，在未来的数月中，在前列腺癌市场中也将出现许多竞争者，包括新上市的provenge和卡巴他赛(cabazitaxel)。

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好资料，急需补充知识啊

谢谢楼主分享，再接再厉

谢谢楼主