口服固体制剂：变更处方工艺该如何进行研究申报？

针对普通口服固体制剂处方工艺变更药学研究，常释的普通片剂、胶囊剂等口服固体制剂（不包括缓释制剂、肠溶制剂等特殊口服固体制剂），其处方工艺变更一般包括：①变更处方中已有药用要求的辅料，包括变更辅料来源、型号或级别，变更辅料用量，变更辅料种类等；②生产工艺变更，包括变更生产设备，变更生产工艺，变更生产过程质量控制方法及限度等。口服固体制剂的处方工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。针对此类变更所进行的研究工作，有审评专家近日在CDE网站撰文提出如下建议，仅供参考。
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一、立题合理性分析
      1、安全有效性分析
      保证药品安全有效和质量可控，是所有药物研究都必须围绕的核心，因此在变更研究开展前首先需对立题的合理性进行分析评估，为变更研究提供基础。
      对于安全性存在问题和有效性不确切的品种（如多组分生化制剂、中西药复方口服制剂等），应根据产品的上市背景信息和临床应用情况，对其安全性、有效性进行全面评估。
$ h: g+ N6 a* m7 w9 z      2、剂型和规格合理性分析
      剂型合理性应在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，结合药物临床治疗需求进行分析。
" f4 ^2 J+ Q# W9 v0 t& B      规格需符合《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）的要求，需根据已批准的用法用量确认规格的合理性。
+ x4 R6 s0 h1 Y; `- T二、变更程度及风险分析
4 v. U5 k& Z3 g) c      《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》中将变更划分为I、II、III类变更。对于每一具体品种，应通过对变更内容、变更原因、变更对产品质量和安全有效性的影响程度，对变更的类别进行分析，并初步确定应进行的研究内容。
2 f' U; B7 A# L& B6 l3 z; e1 I      此外，处方工艺变更可能引发质量标准变更，或者伴随药品包装材料的变更等，因此应关注关联变更，并按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。
6 s4 v+ |) Q/ u9 g9 q三、变更研究
      变更研究的内容一般包括：①原辅料的分析；②处方变更研究，包括处方分析和处方筛选；③生产工艺变更研究，包括工艺参数优选和工艺验证；④全面的质量研究，特别关注杂质研究和溶出度研究。⑤稳定性研究。
) _+ q5 v3 m/ g! D      1、原辅料
      （1）原料药
      对于口服固体制剂，原料药的粒度、晶型可能与药物溶出行为、稳定性及体内吸收、疗效有关，需重点关注与之相关的理化性质，包括溶解性、稳定性（光照、温度、湿度、不同pH值等）、晶型、粒度、溶剂化物或水合物、BCS分类情况等，并结合处方工艺变更情况，分析这些性质对处方工艺研究的影响。
      （2）辅料
      重点关注种类和用量有变更的辅料。对于新增辅料，应关注主成分与辅料的相容性。原辅料相容性试验可以参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》进行，也可结合有关物质研究、稳定性研究等一并评价主成分与新增辅料的相容性。辅料应有合法来源。
+ K9 v$ v5 p5 X: L' ?      2、处方变更研究
6 y) b! |/ Q) _+ L      处方变更应提供处方筛选研究资料。处方筛选研究应根据变更的原因，结合原研制剂产品说明书中的处方信息、原料药特点（理化性质、生物学性质、药代动力学性质等）、重要质控指标（有关物质、溶出度等）的对比研究等进行，研究中应重点关注种类和用量有变化的辅料。
      在处方筛选研究的对比研究中，建议以原研制剂为参比制剂，变更后的产品应既能够解决原处方产品存在的问题，也要保证变更后的产品质量与原研制剂相当。如某产品处方变更的原因为原处方产品在生产过程中裂片现象严重，则经过处方筛选研究确定的变更后的处方，既要解决生产过程中的裂片现象，也要通过与原研制剂的对比研究，来保证产品质量不低于原研制剂。
      处方筛选研究需要关注原料药特点，对于多晶型药物，需考虑晶型的稳定性及是否需要进行晶型的控制；对于湿稳定性不好的药物，应考虑采取必要的保证稳定性的措施，如采用干法制粒或直接压片等生产工艺，并结合工艺特点进行针对性的处方筛选；对同时申报多个规格的情况，应关注不同规格之间处方工艺的异同，以便对BE试验的设计提供依据。
      处方筛选研究过程需考虑试验设计的科学性和考察项目的合理性，如考察项目是否包含溶出度、有关物质、含量均匀度（小规格制剂）等。
" E9 g8 d! s/ Z, f8 x! l      此外，对于处方中的一些特殊辅料，即便此次处方工艺变更并未涉及，也应一并关注其使用的合理性和用量的安全性。
6 _) n; X" }2 w4 F0 c" f      3、工艺变更的研究与验证
      应结合变更原因和变更情况进行相应的工艺研究工作，关注原辅料、中间体的质量控制情况，关键步骤及其工艺参数的确定依据，变更后生产工艺的合理性和可放大性等。如，仅为湿法制粒参数进行调整，则重点针对制粒步骤进行研究；如由湿法制粒工艺变更为粉末直接压片，则应对可能引起流动性、含量均匀度或重量差异、溶出度等方面发生变化的关键项目，如物料前处理、混合、压片等进行研究。
      对于变更的工艺步骤和工艺参数应有详细的研究支持数据，选择能反映制剂特性的有代表性的考察指标进行研究，结合原料药特点和制剂特点进行研究。例如，对于原料药存在多晶型的，注意考察原料药晶型在制剂中是否有转晶现象；对湿不稳定的原料药，制备工艺选择时尽量避免水分的影响，可以考虑采用干法制粒工艺或者直接压片工艺，并注意生产环境湿度的控制；对于小规格制剂，关注药物和辅料的混合均匀性；对于难溶性药物，可结合文献资料以及相关经验，考虑是否必要采用诸如原料药微粉化、添加表面活性剂、采用固体分散工艺等增加溶出度的措施。
+ T* {7 f( ~5 ~& n/ e+ O& c; C0 g      考虑到工艺变更通常是产品上市后结合大生产的实际情况提出的变更申请，变更后的工艺应能满足大生产要求，故一般应提供变更后生产工艺的验证资料。工艺验证中应结合变更情况，重点关注关键工艺参数和生产步骤、过程控制指标的验证情况，通过验证说明拟定生产工艺大生产的可行性。工艺验证报告主要包括批号、批量、生产设备、工艺条件和关键工艺步骤、关键工艺参数及工艺参数的可接受范围、中间体控制、各项检测的抽样方法及计划、检测方法、验证结果等。
+ l, X& A2 _; E4 R/ r4 u      4、质量研究
- V( _5 Q7 ?4 ]      应对变更后的样品进行全面的质量研究，关注研究用质量标准和质量对比研究情况。
% U- m1 F8 I7 N      （1）质量标准
4 w  O9 m7 L* T8 ~+ x) f5 Y$ i7 }      对于质量研究所采用的质量标准，应从项目设置、分析方法和控制限度三个方面，比较国内外已有标准情况，分析研究用的质量标准是否符合当前技术要求。如果国内外对该品种质控要求（特别是某些关键项目，如有关物质、溶出度等）已经提高，应相应提高质量标准。同时，应根据变更的情况和质量研究情况，对有关物质、溶出度、含量测定等项目的检测方法的适用性进行分析，必要时进行方法学验证。
      （2）质量对比研究
& N' t' p* [, ?' u, T( y% X! C$ o      原则上应采用原研产品进行质量对比研究，关注变更对样品质量的影响，重点关注有关物质、溶出度、含量测定等关键检查项的变化情况。处方工艺变更不应引起产品质量控制水平的降低。
* N7 s8 N6 f2 o# V' M. _+ R6 k, p      ①杂质对比分析
7 B0 O8 r* D% @6 W' j* V      处方变更可能引入新的辅料，工艺变化也可能引入新的杂质，需对有关物质方法的适用性进行验证。必要时，需修订完善或者重新建立有关物质检查方法。重点关注对降解物和有毒杂质（含工艺杂质）的检查验证情况。
4 h/ U1 F% f) M# B% R5 ~      如果与原研制剂进行了比较研究：①变更后样品杂质种类和含量均未超出原研制剂，或者变更后样品出现新杂质但新杂质未超过鉴定限度，均可以认可。②如变更后样品出现新的超过鉴定限度的杂质，应对该杂质进行了详细研究和控制，结合变更的具体情况和研究情况，分析说明变更后产品的安全、有效、质量可控性；
) c  O+ ~1 o& `0 }1 ^  N  R      如果未与原研制剂进行比较研究：①如已按照杂质研究指导原则进行了研究，有关物质检查方法学验证和杂质控制均比较完善，对已知杂质进行了较全面的方法学验证和控制，符合当前对该品种的认知，则可根据具体研究结果判断变更后样品的杂质情况。②如变更后样品出现超过鉴定限度的杂质，且变更前样品也含有该杂质，则应通过进一步的与原研产品的对比研究情况，确定变更后样品的杂质水平能否接受；如仅变更后样品出现超过鉴定限度的杂质，也未进行任何比较研究的，则不能接受。
      ②溶出度对比分析
( J  e, C! t6 X; E# Q      为评价变更后样品的体外溶出特性，需要进行溶出度研究。如采用已批准的质量标准中的溶出度检查方法，应通过方法学研究确认方法（包括溶出方法、介质、转速等）是否适用于变更后的样品，如果不利于有效控制样品溶出特性（如溶出介质中含有有机溶剂或者较高浓度的表面活性剂，转速过高等），需通过比较研究修订完善或者重新建立具有区分能力的溶出度检查方法。
6 i1 x( v; R) q" O+ M      处方工艺变更可能引入新的辅料，溶出度检查方法也可能发生变更，需要对溶出量测定方法是否适用进行方法学验证，包括专属性、线性、准确度、精密度等，具体研究项目可以结合变更程度确定。
      在进行溶出度对比研究时：属于高溶解性（按BCS分类标准）的药物，一般选择原标准中溶出度检查条件进行比较即可。属于低溶解性的药物，一般应采用多种不同pH介质与原研样品进行溶出度比较，介质可选择水、0.1M盐酸溶液及pH4.5-7.5缓冲液。
0 y3 w# Z: R( n5 g      对于15分钟溶出不少于85%的情况，可认为溶出一致，不计算f2因子；否则一般应计算f2因子进行比较。
$ c- T+ ?+ B* @5 z      f2因子比较需满足以下条件：①除0时外至少有3个取样点，如5、15、30、45min；②计算时药物溶出达到85%以上的时间点只能选取一个；③除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%。
9 _5 W4 r2 O5 w      5、稳定性研究
    根据变更对样品质量的影响程度及化合物的稳定性特点，原则上至少需提供三批样品的6个月加速试验及6个月长期留样试验的稳定性研究结果，并提供与变更前样品的稳定性比较研究结果。
4 a4 F, \: H  J; ]* T# _/ K6 ^  X    稳定性研究中重点分析各关键考察指标（如溶出度、杂质种类、杂质含量、含量等）的变化趋势，能否保证样品的稳定性不降低，能否支持拟定的包装材料、贮存条件和有效期。如果同时进行了变更前后样品的稳定性比较研究，可以结合对比研究结果确定变更后样品的稳定性。如果未同时进行变更前后样品的稳定性比较研究，也可以与变更前样品既往稳定性研究数据进行对比，但如果主要考察指标的检测方法已发生了修订或者变更，则重点关注变更后样品的稳定性研究结果。
4 r3 ]8 q2 L7 i8 m+ ]9 W    如果变更前后样品进行了至少6个月加速试验和6个月长期留样试验的比较研究，且各项指标无显著差异，则可沿用变更前的有效期，最长确定为24个月。如果仅对变更后样品进行了稳定性研究，则一般根据长期留样试验情况确定有效期，如长期留样试验未满12个月时，但6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为12个月。
    以上对化学药品普通口服固体制剂处方工艺变更的药学研究思路进行了梳理。综上，对于此类变更的药学研究，应结合变更的具体内容和原因，通过处方工艺、质量研究和稳定性研究确定变更后的处方工艺的合理性，各项研究可以参考相关指导原则进行，对比研究样品建议选择原研制剂，变更后样品质量应不低于原研制剂和变更前样品。
    在以上研究基础上，需结合变更情况和药学研究情况，考虑是否需进行生物等效性研究。
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