2016年4月15日--4月17日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

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【周末头条】

吉林省食品药品监督管理局发回药品GMP证书公告（2016年第4号） 2016年04月14日 通化利民药业有限责任公司等3户企业因违反《药品生产质量管理规范》规定，通化市食品药品监督管理局依法收回《药品GMP证书》，并责令企业整改。经现场检查，上述企业现已符合药品GMP要求，依据《药品生产质量管理规范认证管理办法》第三十四条规定，依法发回其《药品GMP证书》，现予以公告。附表：吉林省发回药品GMP证书目录 吉林省食品药品监督管理局2016年4月14日 附表：吉林省发回药品GMP证书目录 证书编号 企业名称 地址 认证范围 证书发回日期 发回证书机关 JL20150003 通化利民药业有限责任公司 吉林省通化市利民路1号 片剂（含抗肿瘤药）、硬胶囊剂、颗粒剂（含中药前处理及提取） 2016年3月28日 通化市食品药品监督管理局 JL20150023 通化斯威药业股份有限公司 通化市柳河县斯威路1号 片剂、硬胶囊剂、颗粒剂（含中药前处理及提取） 2016年3月28日 通化市食品药品监督管理局 JL20150028 通化振霖药业有限责任公司 通化市二道江区莲花路88号 片剂（固体制剂二车间）、片剂（含外用）、硬胶囊剂、颗粒剂、丸剂（浓缩丸、水蜜丸、水丸）（含中药前处理及提取） 2016年3月28日 通化市食品药品监督管理局

【周末行业信息】
1、2016第一季中美欧药品审批概况
来源：医药经济报   

作者：刘姹

新药销售TOP 15是GEN公司每年必发的“例牌”，2015年上市新药销售TOP15榜单亦如期于3月公布。从榜单来看，吉利德2013年及2014年分别获批的丙肝药Sovaldi、Harvoni的销售业绩可谓传奇；2015年2月获批的辉瑞治疗乳腺癌药物Ibrance，以年销售7.23亿美元的业绩接近撞线重磅药大门。

　　追踪近三年的新“药王”，故事新奇度令人瞠目。2013年上市的Sovaldi，2014年销售飙升至102.8亿美元，2015年销售直落至52.8亿美元，犹如“过山车”般感觉；2014年上市的Harvoni，销售额由2014年的21.3亿美元直接上窜至2015年的138.6亿美元，其2016年的销售业绩毫无疑问成为万众关注的焦点。2015年的Ibrance，应不会有如此令人心跳的感觉，但今年销售轻松打榜重磅药榜单已是大势所趋。

　　那么，2016年第一季出现在大家面前的新药，给人心跳的感觉，是万马奔腾还是静水微澜呢？　　

美国

批准2个NDA和3个BLA

　　2016年第一季，FDA公布了848条审批信息。其中，一月份258条审批信息，包括NDA(新药申请)193条、BLA(生物制品申请)8条、ANDA(简略新药申请)57条；这其中包含49条批准信息；另外还有17条临时性批准信息，其余为标签变更、补充临床数据等相关信息。二月份共计279条审批信息，包括NDA 215条、BLA 5条、ANDA 59条；这其中包含59条批准信息，9条临时性批准信息，其余为其他相关信息。三月份共计311条审批信息，包括NDA 226条、BLA 12条、ANDA 73条；这其中包含67条批准信息，13条临时性批准信息，其余为其他相关信息。

　　总体来看，第一季共批准2个新分子实体和3个生物制品。

                               
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　　2月，FDA一口气批准优时比治疗癫痫药物BRIVIACT的片剂、注射液以及口服溶液3种剂型的多个规格。它是优时比重磅抗癫痫药物开浦兰(左乙拉西坦)专利陆续到期后，推出的一款新型的抗癫痫药。开浦兰是1999年获批的新分子实体，2008年销售达到峰值的12.66亿欧元，在其排他性销售陆续到期(美国到2008年、欧洲2010年)后，销售开始下滑。好在其日本市场排他性销售要到2018年才到期，其2015年的销售依然坚挺在7.37亿欧元的水平。BRIVIACT与开浦兰结构类似，临床研究证实，与安慰剂组相比布瓦西坦每28天部分性发作(POS)频率明显减少。基于其良好的药理学活性、临床疗效及安全性，BRIVIACT有望成为继左乙拉西坦后又一重磅抗癫痫药物。

                               
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　　3月Defitelio的获批，标志着美国首款治疗严重肝静脉阻塞的药物得以上市。肝静脉阻塞是一种罕见却致命的疾病，通常见于那些接受过高剂量化疗以及血液干细胞移植的血癌患者。接受血液干细胞移植的人群中，有2%会出现这类并发症，其中80%都是致命的。该药在2013年就获得欧盟的批准，时间先于美国一年半。

　　3月获批的一款吸入性炭疽治疗新药Anthim，是一种单克隆抗体，旨在中和炭疽杆菌产生的毒素。炭疽是一种潜在的生物恐怖威胁，它的获批标志着美国反恐防恐的未雨绸缪。　　

欧盟

生物仿制药Benepali吸睛

　　欧盟2016年截至3月31日批准了22个药物。

　　其中，1月获批的由韩国生物制药开发的依那西普生物仿制药Benepali特别引人注目。它是继去年9月获得韩国监管部门批准之后，首个欧盟批准的依那西普生物仿制药，临床用于中度至重度类风湿性关节炎、银屑病关节炎、非放射性中轴性脊柱关节炎、银屑病成人患者的治疗。

　　优时比治疗癫痫药物BRIVIACT在欧盟的获批也在第一季度，并早于美国，是1月获得欧盟批准的。

　　3月欧盟批准了2个孤儿药上市，其中一个是治疗罕见出血性疾病——遗传性凝血因子X缺陷症的药物Coagadex，而它早在2015年10月就获得FDA的批准。另一个是治疗治疗伴随或不伴随猝倒发作嗜睡症的Wakix，早在去年11月CHMP就建议批准Bioprojet制药的本品，3月31日终于获批。　　

中国

国内申请生产的新药凋零

　　经过药物注册申请积压以及药物再评价等一系列事件后，国内今年一季度药物批文数量屈指可数。从2月CFDA开始公布月度药品批准上市情况来看，截至目前，国内第一季度共批准了44个药品上市，其中一月2个、二月15个、三月27个批文。

                               
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　　药物注册方面，进口注册的生物抗体类药物等引起了笔者的关注。随着抗体类药物的持续发烧，欲进入中国市场的此类药物日渐“豪华”。2月有申请临床的Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab、Anetumab Ravtansine、美泊利单抗；3月有申请临床的Idarucizumab、PDR001、Avelumab、Tremelimumab、Solanezumab。

　　其中Pembrolizumab和Nivolumab于2014年获FDA批准，美泊利单抗和Idarucizumab于2015年获FDA批准。而Atezolizumab、Avelumab、Tremelimumab等均处于临床试验阶段。Atezolizumab和Avelumab等属于近年来炙手可热的PD-L1免疫疗法，分别获得FDA授予的优先审查资格及突破性疗法认定。

　　国内企业新药注册方面，虽然去年屠呦呦获诺贝尔奖引发中药研发热潮，但一季度没有一类中药新药的申报信息。而化药和生物药的1类新药基本都处于申请临床阶段，离上市时间尚远。值得注意的是，处于申请生产状态的药物，不论中药、化药还是生物药基本属于仿制药，只有四川科伦药业的碳酸氢钠林格注射液属于化药3.2类新药。

2、一致性评价执行的难点与槽点

来源：新康界

3月以来，CFDA发了一连串关于一致性评价的公告。一致性评价的执行细则看起来越来越明朗，但是大多数企业却纷纷叫苦，认为一致性评价的门槛太高且难以执行。

March

5

国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见

March

10

总局办公厅公开征求研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的意见

March

18

总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告（2016年第61号）

March

25

总局办公厅公开征求药物溶出仪机械验证指导原则的意见

March

28

总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价工作程序及化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求意见

March

29

总局关于印发药物临床试验数据核查工作程序（暂行）的通知

April

1

总局办公厅公开征求关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的有关事项的意见

April

8

总总局办公厅公开征求人体生物等效性试验豁免指导原则的意见

April

12

食品药品监管总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的意见

中小企业伤不起

咸达数据V3.2整理219个2018年前必须完成的基药口服药产品对应企业发现（见下表），上海信谊、华润双鹤、白云山、石药等企业压力比较大。2015年华润双鹤利润额为6.61亿元，若以500万元一个产品预算，可以做130个基药产品的一致性评价，基本可以完成华润双鹤所需要进行的一致性评价产品的数量。但是对于未上市的中小企业而言，一年利润达不到3000万元，1年的利润紧巴巴地能完成6个产品就不错了。而且，500万元的投入未必能够保证一定能通过一致性评价，于是中小企业对一致性评价的态度更偏向观望。

2018年前必须完成基药口服药产品一致性评价数TOP20企业

排名	生产单位
1	上海信谊药厂有限公司
2	甘肃兰药药业有限公司
3	华润双鹤药业股份有限公司
4	广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂
5	上海信谊天平药业有限公司
6	华北制药股份有限公司
7	石药集团欧意药业有限公司
8	重庆科瑞制药(集团)有限公司
9	广州白云山光华制药股份有限公司
10	西南药业股份有限公司
	西安利君制药有限责任公司
12	北京中新制药厂
13	山西云鹏制药有限公司
	成都地奥集团天府药业股份有限公司
15	成都第一药业有限公司
	天方药业有限公司
	广东华南药业集团有限公司
18	东北制药集团沈阳第一制药有限公司
19	山东新华制药股份有限公司
20	昆药集团股份有限公司

一致性评价执行的难度

1 .参比试剂的合法性

首先，参比试剂的原研厂家是哪家，有无在美国、欧盟和日本等国家上市，目前还能采购相关的原研药品吗，没有的话有无优质的仿制药仍在上市？以上信息的收集已难倒不少研发人员。其次，参比试剂的一次性进口的流程貌似仍在摸索中，也就是说就算知道哪个是目标研究对象了，国家还没准备好放行咧。最大的难度在于临床试验环节，需要提供原研药或国际认可的仿制药的质量标准。这大招据悉无人可破，或许企业还是先把CMC资料做好，说不定待能做BE临床了，原研地产化都完成一致性评价了，可以实行“拿来主义”了。

2. BE基地短缺

BE基地短缺且费用越来越贵是目前生产厂家与CRO公司比较烦恼的事情。对于基药这种难以为研究者带来论文收益的项目，研究者的合作意愿不那么高。而BE基地本来就有限，僧多粥少的情况下难免费用更加水涨船高。而且由于项目主动性在临床基地，临床基地提供的服务质量没有迹象在显著提高，那么CMC做好，工艺改好了，若栽在临床上，很难回溯究竟是哪方面没做好。

3. 研发外包困局

一致性评价还不等于以往的国内3.1类仿制药申报，目前国内大多数企业的研发团队并不能胜任，只有参与过美国、欧盟和日本的仿制药制剂申报并成功的研发团队相对经验比较丰富。这意味着大多数企业要选择外包，而外包的团队并不能保证项目的排他性，这对于国内企业而言，花钱仅仅是提高门槛，但是并不能保证在一致性的竞争中能够获得独家的地位。

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